癌抑制遺伝子産物Mig-6 の新規機能とその制御機構の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22300329
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
• 研究分担者: 松本 雅記 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (60380531)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: リン酸化 / シグナル伝達 / 細胞増殖

研究概要

Mig-6はEGF受容体と結合しEGFシグナル伝達を阻害する蛋白質とされ、そのノックアウトマウスでは上皮系の癌が多発する。さらに数種のヒト癌で変異が報告されており、癌抑制遺伝子と考えられている。しかしながらMig-6のEGF受容体阻害のメカニズムとMig-6のリン酸化等の翻訳後修飾を介した制御機構については未知である。本研究では、Mig-6のリン酸化を解析した結果Chk1がMig-6キナーゼである事を見出した。さらにEGF刺激によりMig-6がリン酸化さり、それはChk1のノックダウンにより抑制された。また、EGF刺激によりChk1のS280のリン酸化はPI3K/Akt/S6Kの経路で起こる事がわかった。質量分析により、Mig-6のChk1による主なリン酸化部位はSer251である事、S251A変異体はEGFRの活性化を抑制する事を見出した。さらにEGFRの活性化と細胞増殖能はChk1のノックダウンにより抑制され、それはMig-6のノックダウンで回復した。以上よりChk1はMig-6のS251をリン酸化してMig-6活性を抑制する、このよう二Chk1はEGFシグナリングの正の制御因子として機能する事は、Chk1の新機能である。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased tonic inhibition in cerebellar granule cells causes motor dysfunction in a mouse model of Angelman syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Egawa, K., Kitagawa, K., Inoue K., Takayama,M.,Takayama, C., Saitoh, S., Kishino, T.,Kitagawa, M., Fukuda, A
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 4 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Chk1 phosphorylates the tumor suppressor Mig-6, regulating the activation of EGF signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu, N., Matsumoto M., Kitagawa K., Kotake Y., Suzuki S., Shirasawa S., Nakayama KI., Nakanishi M., Niida H., Kitagawa M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 2365-2377
• [雑誌論文] Long noncoding RNA involved in cancer development and cell fate determination (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, M., Kotake, Y. and Ohhata, T
  • 雑誌名: Curr. Drug Targets 巻: 13 ページ: 1616-1621
• [雑誌論文] The SCF ubiquitin ligases involved in hematopoietic linage (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K. and Kitagawa, M
  • 雑誌名: Curr. Drug Targets 巻: 13 ページ: 1641-1648
• [雑誌論文] Regulation of DNA replication licensing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Niida, H. and Kitagawa, M
  • 雑誌名: Curr. Drug Target 巻: 13 ページ: 1588-1592
• [雑誌論文] The amelioration of renal damage in Skp2-deficient mice is canceled by p27 Kip1deficiency in Skp2-/- p27-/- mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Fukasawa, H., Misaki, T., Togawa A., Ohashi, N., Kitagawa, K., Kotake, Y., Niida, H., Liu, N., Nakayama. K., Nakayama, K.I., Yamamoto, T. and Kitagawa, M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e31249
• [雑誌論文] Protein Degradation by the Ubiquitin-Proteasome Pathway and Organ Fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa, H., Fujigaki Y., Yamamato, T., Hishida, A. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: CurrentMedicinal Chemistry (review article) 巻: 19 ページ: 893-900
• [雑誌論文] Up-regulation of Cks1 and Skp2 with TNFa/NFkB signaling in chronic progressive nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Fukasawa, H., Misaki, T., Togawa A., Ohashi, N., Kitagawa, K., Kotake, Y., Niida, H., Hishida, A., Yamamoto, T. and Kitagawa M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 1110-1120
• [雑誌論文] (*co-corresponding authors): Long non-coding RNA ANRIL is required for the PRC2 recruitment to and silencing of p15INK4B tumor suppressor gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Kotake, Y., Nakagawa, T., Kitagawa, K., Suzuki, S., Liu, N., Kitagawa, M. and Xiong, Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 1956-1962
• [雑誌論文] Coordinated regulation of differentiation and proliferation of embryonic cardiomyocytes by a Jumonnji (Jarid2)-cyclin D1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, K., Inagawa, M., Uchida, C., Okada, K., Kojima, M., Kubota, K., Noda, M., Ogawa S., Shirato, H., Sato M., Suzuki-Migishima, R., Hino, T., Kitagawa, M. and Takeuchi, T
  • 雑誌名: Development 巻: 138 ページ: 1771-1782
• [雑誌論文] SCFβTrCP mediates stress-activated MAP kinase-induced Cdc25B degradation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Watanabe, N., Kudo, Y., Yoshioka, K., Matsunaga, T., Ishizaka, Y., Nakagama, H., Poon, R.Y.C., and *Yamashita, K
  • 雑誌名: J. Cell Sci 巻: 124 ページ: 2816-2825
• [雑誌論文] GSK3 regulates the expression of human and mouse c-Myb via different mechanisms (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Kotake, Y., Hiramatsu, Y., Liu, N., Suzuki, S., Nakamura, S., Kikuchi, A. and Kitagawa, M
  • 雑誌名: Cell Div 巻: 5 ページ: 27
• [雑誌論文] Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus- encoded LANA positively affects on ubiquitylation of p53 (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Isobe, T., Kitagawa, M. and Ueda, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 403 ページ: 194-197
• [雑誌論文] Hepatocyte Growth Factor stimulated cell scattering requires ERK and Cdc42-dependent Tight Junction Disassembly (2010)
  • 著者名/発表者名: Togawa, A., Sfakianos, J., Ishibe, S., Suzuki, S., Fujigaki, Y., Kitagawa, M., Mellman, I. and Cantley, L.G
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 400 ページ: 271-277
• [雑誌論文] Dual mode of regulation of Cdc25A protein by TRB3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai, S., Ohoka, N., Onozaki, K., Kitagawa, M., Nakanishi, M. and Hayashi, H
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 33 ページ: 1112-1116
• [雑誌論文] Reduction of transforming growth factor-ss type II receptor is caused by the enhanced ubiquitin-dependent degradation in human renal cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa, H., Yamamoto, T., Fujigaki, Y., Misaki, T., Ohashi, N., Takayama, T., Suzuki, S., Mugiya, S., Oda, T., Uchida, C., Kitagawa, K., Hattori, T., Hayashi, H., Ozono, S., Kitagawa, M. and Hishida, A
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 127 ページ: 1517-1525
• [雑誌論文] p27 modulates tropism of mesenchymal stem cells toward brain tumors.Exp (2010)
  • 著者名/発表者名: Gao, Y., Gu, C., Li, S., Tokuyama, T.,Yokota, N., Nakayama, K.I., Kitagawa, M.and Namba, H
  • 雑誌名: Ther. Med 巻: 1 ページ: 695-699
• [雑誌論文] Roles of the Skp2/p27 axis in the progression of chronic nephropathy
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Ohashi, N. and Kitagawa, M
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci
• [学会発表] Chk1 phosphorylates the tumor suppressor Mig-6, regulating the activation of EGF signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏、劉寧
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会、第64回日本細胞生物学会合同年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-05-31
• [学会発表] Phosphorylation-mediated regulation of the tumor suppressor Mig-6. (2011)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Chk1 の新機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 日横浜
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 長鎖ノンコーディング RNAANRIL は INK4 locus の転写抑制を介し細胞増殖に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: 日本細胞生物学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-06-27
• [備考]
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_education_igakubu_igaku_seika1.html
• [産業財産権] 癌治療用組成物 (2012)
  • 発明者名: 北川雅敏、高芸、北川恭子
  • 権利者名: 浜松医科大学
  • 産業財産権番号: 特許 4967137
  • 取得年月日: 2012-04-13
• [産業財産権] 癌の転移性及び浸潤能の検査方法 (2011)
  • 発明者名: 北川雅敏、高芸、北川恭子
  • 権利者名: 浜松医科大学
  • 産業財産権番号: 特許 4887505
  • 取得年月日: 2011-12-22