悪性中皮腫の遺伝子異常の同定と新規分子診断法の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22300338
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 関戸 好孝 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 部長 (00311712)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 癌 / がん抑制遺伝子 / ゲノム / がん遺伝子 / シグナル伝達

研究概要

悪性中皮腫におけるNF2-Hippo腫瘍抑制シグナル伝達系に係わるコンポーネントについて中皮腫細胞株24株を用いてさらに詳細に検討し、NF2, LATS2、SAV1遺伝子の不活性化の他にLATS1, AJUBA, KIBRA遺伝子の不活化異常の存在を新たに明らかにした。LATS1は昨年度までに明らかにした悪性中皮腫の新規腫瘍抑制遺伝子LATS2とホモローグ（リン酸化酵素）であるが、LATS1分子も上流のHippoシグナルを受けてYAPがん遺伝子産物（転写コアクチベーター）のリン酸化（不活性化）に関与していることが示唆された。LATS1の不活性化は24細胞株中5株において認められ、その内3株はLATS2の不活性化が共に認められた。LATS2遺伝子が不活性化している中皮細胞（24株中6株）ではLATS1遺伝子が共に不活性化した場合、YAPの恒常的な活性化（低リン酸化状態）がさらに増強されることが示唆された。さらに、中皮腫細胞においてYAPの抑制（リン酸化）はLATS1よりもLATS2がドミナントに作用することが示唆された。
中皮腫臨床検体20検体を用いてYAPの免疫組織学的染色を新たに行い、15検体で中～高度発現、19検体において細胞核が細胞質より強染性（転写コアクチベータとして活性化）であることを確認した。一方、YAPの標的遺伝子であるconnective tissue growth factor (CTGF)をノックダウンした中皮腫細胞株をヌードマウスに移植したところ、コントロールに比べマウスの生存が延長し、CTGFがin vivoにおいて腫瘍の悪性化に関与していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) promotes malignant phenotypes of malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii F, Kondo Y, Usami N, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 890-9
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e31824af2db
• [雑誌論文] The circadian clock gene BMAL1 is a novel therapeutic target for malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Elshazley M, Sato M, Hase T, Yamashita R, Yoshida K, Toyokuni S, Ishiguro F, Osada H, Sekido Y, Yokoi K, Usami N, Shames DS, Kondo M, Gazdar AF, Minna JD, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131 ページ: 2820-31
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.27598
• [雑誌論文] Fenton reaction induced cancer in wild type rats recapitulates genomic alterations observed in human cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Izumiya M, Abe K, Ochiai M, Jiang L, Nagai H, Okazaki Y, Murakami H, Sekido Y, Arai E, Kanai Y, Hino O, Takahashi T, Nakagama H, Toyokuni S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e43403
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0043403
• [雑誌論文] Convergent signaling in the regulation of connective tissue growth factor in malignant mesothelioma: TGFβ signaling and defects in the Hippo signaling cascade. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M et al
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 11 ページ: 3373-9
  • DOI: 10.4161/cc.21397
• [学会発表] Hippo signaling pathway inactivation in malignant mesothelioma cells
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: iMig (international Mesothelioma interest group）2012 meeting
  • 発表場所: Seaport Hotel and World Trade Center（米国 ボストン）
• [学会発表] Carcinogenesis induced by asbestos exposure and genetic abnormalities in mesothelioma cells
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナリング伝達系異常と遺伝子発現
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: Japan Mesothelioma Interest Group (JMIG) 2012
  • 発表場所: 京都私学会館（京都）
• [学会発表] Molecular Abnormalities and Cell Signaling Dysregulation of Malignant Pleural Mesothelioma
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: The 17th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Centre (中国、香港)
  • 招待講演