研究課題
一般にがん細胞は、テロメアを再生し、染色体の末端を安定に維持することにより、無限の分裂能を示す。我々はこれまでに、テロメアの枯渇もしくは構造破綻が制がん効果をもたらすことを実証してきた。本研究では、テロメア制御因子の制がん分子標的としての妥当性と作用機構を検証しつつ、標的化薬剤を創製し、新たながん治療モデルを構築することを目指す。これまでに、テロメラーゼ阻害剤MST-312がDNAの2本鎖切断を誘導することを見出してきたが、今年度、この鎖切断はテロメラーゼ陽性のがん細胞ばかりでなく、テロメラーゼ陰性のALT (alternative lengthening of telomeres)タイプの不死化細胞でも生じることを見出した。興味深いことに、正常線維芽細胞ではMST-312を処理してもDNA鎖切断は観察されなかった。近年、テロメア伸長因子タンキラーゼの阻害は、Wnt/β-カテニンシグナルを遮断することや、BRCA1/2機能欠損との組み合わせで合成致死性をもたらすことが報告されており、新たながん分子標的として期待されている。我々は、酵母ハイスループット探索系で同定されたタンキラーゼ阻害物質フラボンが、がん細胞内でもタンキラーゼを阻害し、同蛋白質の核内凝集を誘導することを見出した。一方、テロメア維持に重要なWRNヘリカーゼを欠損したがん細胞では、テロメア保護蛋白質POTをsiRNAで枯渇させた際に、微小管重合阻害剤の感受性が高まることを見出した。野生型WRN遺伝子を導入し、同蛋白質の機能を復帰させた細胞株では、POT1枯渇による微小管標的薬剤への感受性化が減弱した。この現象については、分裂酵母で遺伝子破壊した実験系でも同様の所見を得ており、種を越えて保存された現象である可能性が示唆された。これらの成果は、新薬の開発応用および従来のがん化学療法の成績改善につながると期待される。
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