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2010 年度 実績報告書

テロメア動態制御因子を標的としたがん分子治療薬の探索開発

研究課題

研究課題/領域番号 22300341
研究機関財団法人癌研究会

研究代表者

清宮 啓之  財団法人癌研究会, 癌化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

キーワードテロメア / テロメラーゼ / がん / 不死化 / 細胞老化 / 分子標的治療 / 阻害剤 / 染色体
研究概要

一般にがん細胞は、テロメアを再生し、染色体の末端を安定に維持することにより、無限の分裂能を示す。我々はこれまでに、テロメアの枯渇もしくは構造破綻が制がん効果をもたらすことを実証してきた。本研究では、テロメア制御因子の制がん分子標的としての妥当性と作用機構を検証しつつ、標的化薬剤を創製し、新たながん治療モデルを構築することを目指す。これまでに、テロメラーゼ阻害剤MST-312がDNAの2本鎖切断を誘導することを見出してきたが、今年度、この鎖切断はテロメラーゼ陽性のがん細胞ばかりでなく、テロメラーゼ陰性のALT (alternative lengthening of telomeres)タイプの不死化細胞でも生じることを見出した。興味深いことに、正常線維芽細胞ではMST-312を処理してもDNA鎖切断は観察されなかった。近年、テロメア伸長因子タンキラーゼの阻害は、Wnt/β-カテニンシグナルを遮断することや、BRCA1/2機能欠損との組み合わせで合成致死性をもたらすことが報告されており、新たながん分子標的として期待されている。我々は、酵母ハイスループット探索系で同定されたタンキラーゼ阻害物質フラボンが、がん細胞内でもタンキラーゼを阻害し、同蛋白質の核内凝集を誘導することを見出した。一方、テロメア維持に重要なWRNヘリカーゼを欠損したがん細胞では、テロメア保護蛋白質POTをsiRNAで枯渇させた際に、微小管重合阻害剤の感受性が高まることを見出した。野生型WRN遺伝子を導入し、同蛋白質の機能を復帰させた細胞株では、POT1枯渇による微小管標的薬剤への感受性化が減弱した。この現象については、分裂酵母で遺伝子破壊した実験系でも同様の所見を得ており、種を越えて保存された現象である可能性が示唆された。これらの成果は、新薬の開発応用および従来のがん化学療法の成績改善につながると期待される。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (12件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Molecular pharmacological approach reveals potential new strategies to suppress androgen receptor signaling in prostate cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Mashima, T., Okabe, S., Seimiya, H
    • 雑誌名

      Mol Cell Pharmacol

      巻: 3 ページ: 7-12

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fission yeast potl and recQ helicase are required for efficient chromosome segregation2011

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, K.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol

      巻: 31 ページ: 495-506

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tankyrase-1 assembly to large protein complexes blocks its telomeric function2011

    • 著者名/発表者名
      Hatsugai, K.
    • 雑誌名

      FEBS Lett

      巻: 584 ページ: 3885-3890

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of mutant RPA in human cancer cells causes telomere shortening2010

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, Y., Sato, K., Kibe, T., Seimiya, H., Nakamura, A., Yukawa, M., Tsuchiya, E., Ueno, M
    • 雑誌名

      Biosci Biotechnol Biochem

      巻: 74 ページ: 382-385

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacological targeting of constitutively active truncated androgen receptor by nigericin and suppression of hormone-refractory prostate cancer cell growth2010

    • 著者名/発表者名
      Mashima, T., Okabe, S., Seimiya, H
    • 雑誌名

      Mol Pharmacol

      巻: 78 ページ: 846-854

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRF1 mediates mitotic abnormalities induced by Aurora-A overexpression2010

    • 著者名/発表者名
      Ohishi, T., Hirota, T., Tsuruo, T., Seimiya, H
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 70 ページ: 2041-2052

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells from human terminally differentiated circulating T cells2010

    • 著者名/発表者名
      Seki, T., Yuasa, S., Oda, M., Egashira, T., Yae, K., Kusumoto, D., Nakata, H., Tohyama, S., Hashimoto, H., Kodaira, M., Okada, Y., Seimiya, H., Fusaki, N., Hasegawa, M., Fukuda, K
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 7 ページ: 11-14

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Visualization of G-quadruplexes by using a BODIPY-labeled macrocyclic heptaoxazole2010

    • 著者名/発表者名
      Tera, M., Iida, K., Ikebukuro, K., Seimiya, H., Shin-Ya, K., Nagasawa, K
    • 雑誌名

      Org Biomol Chem

      巻: 8 ページ: 2749-2755

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel yeast cell-based screen identifies flavone as a tankyrase inhibitor2010

    • 著者名/発表者名
      Yashiroda, Y., Okamoto, R., Hatsugai, K., Takemoto, Y., Goshima, N., Saito, T., Hamamoto, M., Sugimoto, Y., Osada, H., Seimiya, H., Yoshida, M
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 394 ページ: 569-573

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of insulin-like growth factor binding protein 2 in lung adenocarcinoma : IGF-independent antiapoptotic effect via caspase-32010

    • 著者名/発表者名
      Migita, T.
    • 雑誌名

      Am J Pathol

      巻: 176 ページ: 1756-1766

    • 査読あり
  • [学会発表] テロメア維持の阻害が微小管阻害剤感受性を与える機構の解明2011

    • 著者名/発表者名
      高橋克典
    • 学会等名
      日本農芸化学会2011年度大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011-03-26
  • [学会発表] Telomere binding protein TRFI mediates mitotic abnormalities led by Aurora A overexpression2011

    • 著者名/発表者名
      Ohishi T.
    • 学会等名
      第10回日韓がん老化合同シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-02-15
  • [学会発表] Synthesis and evaluation of macrocyclic heptaoxazole compound as a fluorescent G-quadruplex binder2011

    • 著者名/発表者名
      Tera, M.
    • 学会等名
      第10回日韓がん老化合同シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-02-15
  • [学会発表] 分裂酵母を用いたタンキラーゼ1阻害剤のハイスループットスクリーニングシステムの構築2010

    • 著者名/発表者名
      八代田陽子
    • 学会等名
      第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20100707-20100708
  • [学会発表] グアニン四重鎖を安定化する大環状ポリオキサゾール化合物の抗腫瘍活性に関する研究2010

    • 著者名/発表者名
      飯田圭介
    • 学会等名
      第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20100707-20100708
  • [学会発表] Visualization and detection of G-quadruplexes by using a BODIPY-labeled macrocyclic heptaoxazole(7OTD)2010

    • 著者名/発表者名
      Tera, M.
    • 学会等名
      Pacifichem 2010
    • 発表場所
      Hawaii, USA
    • 年月日
      2010-12-16
  • [学会発表] Development of telomerase inhibitors and their application to anticancer therapeutics2010

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      Pacifichem 2010
    • 発表場所
      Hawaii, USA
    • 年月日
      2010-12-15
  • [学会発表] テロメア長・テロメラーゼがin vivo腫瘍形態に及ぼす影響2010

    • 著者名/発表者名
      平島匡太郎
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会 合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-08
  • [学会発表] 細胞分裂の異常を媒介するテロメア蛋白質2010

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会・ワークショップ
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] Telomeric protein TRFI regulates the microtubule function in mitosis2010

    • 著者名/発表者名
      Ohishi T.
    • 学会等名
      第69回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-09-23
  • [学会発表] がん治療応用をめざしたテロメア研究の新展開2010

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      東京大学医科学研究所学友会セミナー・GCOE特別セミナー
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-07-26
  • [学会発表] Aurora A過剰発現による細胞分裂異常はテロメア結合タンパク質TRF1によって媒介される2010

    • 著者名/発表者名
      大石智一
    • 学会等名
      第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-07-08
  • [備考]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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