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2012 年度 実績報告書

テロメア動態制御因子を標的としたがん分子治療薬の探索開発

研究課題

研究課題/領域番号 22300341
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

清宮 啓之  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワードテロメア / テロメラーゼ / がん / DNA損傷 / グアニン四重鎖 / 分子標的治療 / 染色体
研究概要

一般にがん細胞は、染色体末端テロメアを安定に維持することにより、無限の分裂能を示す。我々はこれまでに、テロメアの枯渇もしくは構造破綻が制がん効果を発揮することを示してきた。本研究では、テロメア制御因子の制がん分子標的としての妥当性と作用機構を検証しつつ、標的化薬剤を創製・評価し、新たながん治療モデルを構築することを目指す。今年度は昨年度に引き続き、(1)グアニン四重鎖標的化合物でありテロメラーゼ阻害剤でもあるテロメスタチンの制がん効果および(2)テロメア伸長因子タンキラーゼの新たな機能と結合蛋白質に関する検討を進めた。我々はこれまでに、神経膠腫幹細胞およびこれを分化させた非幹がん細胞の比較検討により、神経膠腫幹細胞がテロメスタチンにより高い感受性を示すことを報告してきた。今回、テロメスタチンによるDNA損傷フォーカスのうち、約4分の1がテロメア部位で生じ、残りはテロメア以外のゲノム領域で生じることが明らかとなった。これらのフォーカスの多くは転写依存的に生じた。この結果は、テロメスタチンが遺伝子発現にも直接的な影響を与えることを示唆するものであり、事実、我々は同剤ががん遺伝子c-Mybの発現を低下させ、制がん効果を発揮することを示している。一方、昨年我々が見出した、タンキラーゼ遺伝子のノックダウンによるX線感受性の増強効果は、siRNA耐性タンキラーゼ遺伝子の導入により消失することが確認できた。質量分析により同定したタンキラーゼ結合タンパク質の解析から、タンキラーゼはDNA損傷応答因子群と複合体を形成し、損傷修復に関与している可能性が示唆された。これらの成果は、テロメアおよびタンキラーゼのがん治療標的としての妥当性をさらに支持するものであり、新薬の開発応用および従来のがん化学療法の成績改善につながると期待される。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Development of a gene expression database and related analysis programs for evaluation of anticancer compounds.2013

    • 著者名/発表者名
      Ushijima, M.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 104 ページ: 360-368

    • DOI

      10.1111/cas.12071

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of the interaction between long telomeric DNA and macrocyclic hexaoxazole (6OTD) dimer of a G-quadruplex ligand.2013

    • 著者名/発表者名
      Iida, K.
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 18 ページ: 4328-4341

    • DOI

      10.3390/molecules18044328

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of ATP citrate lyase induces an anticancer effect via reactive oxygen species: AMPK as a predictive biomarker for therapeutic impact.2013

    • 著者名/発表者名
      Migita, T.
    • 雑誌名

      Am J Pathol

      巻: 182 ページ: 1800-1810

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2013.01.048

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle.2012

    • 著者名/発表者名
      Deardorff, M.A.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 489 ページ: 313-317

    • DOI

      10.1038/nature11316

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tankyrase-1 function at telomeres and during mitosis is regulated by Polo-like kinase-1-mediated phosphorylation.2012

    • 著者名/発表者名
      Ha, G.H.
    • 雑誌名

      Cell Death Differ

      巻: 19 ページ: 321-332

    • DOI

      10.1038/cdd.2011.101

    • 査読あり
  • [雑誌論文] JBIR-120: a new growth inhibitor of hormone-refractory prostate cancer cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, T.
    • 雑誌名

      J Antibiot

      巻: 65 ページ: 373-375

    • DOI

      10.1038/ja.2012.32

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Telomestatin impairs glioma stem cell survival and growth through the disruption of telomeric G-quadruplex and inhibition of the proto-oncogene, c-Myb.2012

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki, T.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res

      巻: 18 ページ: 1268-1280

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-11-1795

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A caged ligand for a telomeric g-quadruplex.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, T.
    • 雑誌名

      Chembiochem

      巻: 13 ページ: 774-777

    • DOI

      10.1002/cbic.201200013

    • 査読あり
  • [学会発表] Targeting glioma stem cells by G-quadruplex ligands2013

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      9th AACR-JCA Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
    • 発表場所
      Hawaii, USA
    • 年月日
      20130221-20130225
  • [学会発表] TRF1 regulates the microtubule-kinetochore attachment and contributes to proper chromosome segregation2013

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20130201-20130202
  • [学会発表] Regulation of chromosome segregation by a telomeric protein2012

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      The 2nd Japanese-French Cancer Workshop
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      20121128-20121201
    • 招待講演
  • [学会発表] TRF1 regulates the microtubule-kinetochore attachment and contributes to proper chromosome segregation2012

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      EMBO Conference on Telomeres and the DNA Damage Response
    • 発表場所
      L’Isle sur la Sorgue, France
    • 年月日
      20121002-20121006
  • [学会発表] Targeting glioma stem cells by G-quadruplex ligands2012

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20120919-20120921
    • 招待講演
  • [学会発表] 新薬の原石をもとめて ~抗がん剤・化合物スクリーニング~2012

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      平成24年度がん若手研究者ワークショップ
    • 発表場所
      蓼科
    • 年月日
      20120905-20120908
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of chromosome segregation by a telomeric protein2012

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      The 11th Korea-Japan-Germany Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • 発表場所
      Gyeongju, Korea
    • 年月日
      20120705-20120707
    • 招待講演

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公開日: 2014-07-24  

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