| 研究概要 |
がん細胞が組織多様性を獲得する機序は理解されていない。我々はエピジェネティクス機構に基づいたがん細胞の可塑性が、固形腫瘍の組織多様性獲得の基盤にあると考え、脳腫瘍から樹立したがん幹細胞(Glioma initiating cell,GIC)をモデルとしてその機序の解明を試みた。GICは、血清刺激により速やかに分化による形態変化を示す。この形態変化に関わるエピジェネティクス機構としてH3K27トリメチル化(H3K27me3)修飾と、長鎖非翻訳RNA(large intervening non-coding RNA,lincRNA)の変動に着目した。一部のlincRNAでは標的遺伝子座にポリコーム複合体をリクルートすることによって、その領域における転写を抑制することが報告されている。そこでGIC分化誘導後、経時的に特定のlincRNA及び、その標的遺伝子の発現状態をReal-time PCR法により解析した。さらに標的遺伝子のH3K27me3状態をChip-PCR法により解析した。GICの分化誘導は培養条件により可逆的であり、分化誘導時にはポリコームタンパク複合体(PRC2)の構成タンパクであるEZH2の細胞内局在の変化に伴う、ゲノムワイドなH3K27me3修飾変化が認められた。HOX遺伝子領域(○番染色体)から転写されるlincRNAの発現は、血清添加後速やかに上昇し、lincRNAの標的遺伝子を抑制した。また標的遺伝子座のプロモーター領域では、H3K27me3の上昇が観察された。GICの分化の際には、lincRNAによるポリコーム複合体の標的遺伝子へのリクルート、及びH3K27me3修飾という一連のエピジェネティクス機構が関与していることが示唆された。現在、GIC分化初期に変動するlincRNA及びmiRNAについて網羅的に解析を行っている。
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