| 研究概要 |
近年，様々な神経変性疾患において，小胞体内での新生タンパク質成熟に必須なタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（protein disulfide isomerase, PDI）ファミリーが一酸化窒素（Nitric Oxide, NO）による修飾（SNO化）を受け，その酵素活性を失っていることが見出されつつあり，疾患発症との因果関係が指摘されている．本修飾によって，未成熟なタンパク質が小胞体内に蓄積することで小胞体ストレスが惹起され，UPR（unfolded Protein response）と呼ばれる特異的なシグナルが活性化するが，このUPRの持続的な活性化はアポトーシスを引き起こすことが知られている．SNO化は，タンパク質システイン（Cys）残基チオール（SH）基に対して起こるが，興味深いことにMeHgも親電子物質であり，Cys残基SH基に対する親和性が高いことが知られている．そこで本研究では，未だ詳細な機序が明らかではないMeHg誘発性神経細胞死過程における小胞体ストレスの関与，とくにMeHgによるPDI Cys残基SH基への修飾（S-Mercuration：S-水銀化）を調べた．その結果，以下の知見を得ることに成功した．まず， MeHg誘発性神経細胞死に小胞体ストレスが関与することが明らかとなった．このとき，PDIはS-Mercuration化を受けていることがわかった．MeHg誘発性神経細胞死は，酸化ストレスに起因するものであるとの報告が主流であったが，本研究により小胞体ストレスもその一因として関わっていることを明らかにした．
今後，S-Mercuration化の標的タンパク質や分子機構が明らかにされれば，MeHg誘発性神経細胞死の詳細な機序や，MeHgによる細胞毒性の感受性，選択性の違いや種差を説明しうる知見が明らかになる可能性がある．
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