蛋白質品質管理系破綻による神経細胞死惹起における重金属の分子作用メカニズム

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22310039
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 上原 孝 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: メチル水銀 / 一酸化窒素 / 酸化ストレス / 神経細胞 / アポトーシス / 経変性疾患 / シグナル伝達

研究概要

ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞において、メチル水銀は濃度依存的にS-ニトロシル化タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)の減少を引き起こした。このことから、メチル水銀は一酸化窒素(NO)と同じシステイン残基を修飾している可能性が推定された。このとき、メチル水銀は神経細胞死を惹起させるが、小胞体ストレスマーカーであるXBP1 mRNAスプライシングの増加、リン酸化IRE1αレベルの有意な増加が観察された。以上より、メチル水銀はタンパク質成熟機構を破綻させることで小胞体ストレスを惹起し、細胞死を誘導することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Participation of metabotropic glutamate receptors in pentetrazol-induced kindled seizure. (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Kaida, Y., Fukuhara, S., Takechi, K., Uehara, T., and Kamei, C.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 52 ページ: 140-150
  • DOI: doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02764.x.
• [雑誌論文] On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of PTEN. (2011)
  • 著者名/発表者名: Numajiri, N., Takasawa, K., Nishiya, T., Tanaka, H., Ohno, K., Hayakawa, W., Asada, M., Matsuda, H., Azumi, K., Kamata, H., Nakamura, T., Hara, H., Minami, M., Lipton, S.A. and Uehara, T
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 10349-10354
  • DOI: doi:10.1073/pnas.1103503108
• [雑誌論文] Screening systems for identification of S-nitrosylated proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uehara, T.and Nishiya, T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 ページ: 108-111
  • DOI: doi:10.1016/j.niox.2010.11.002.
• [雑誌論文] The ECS (SPSB) E3 ubiquitin ligase is the master regulator of the lifetime of inducible nitric-oxide synthase (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Nishiya, T., Maekawa, S., Horinouchi, T., Ogasawara, K., Uehara, T.,and Miwa, S..
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 409 ページ: 46-51
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2011.04.103.
• [雑誌論文] SPRY domain-containing SOCS box protein-1 (SPSB1), SPSB2, and SPSB4 are master regulators of proteasome-dependent degradation of iNOS (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, T., Matsumoto, K., Maekawa, S., Horinouchi, T., Fujimuro, M., Ogasawara, K., Uehara, T., and Miwa, S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 9009-9019
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M110.190678.
• [学会発表] ガス状分子の神経細胞死に対する作用機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] NOによる蛋白質修飾と神経細胞死制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第53回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • 発表場所: 岡山大学
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] A novel modulatory 'on-off' system for PI 3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 昭和薬科大学
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] 抗体アレイを使用した新規S-ニトロシル化蛋白質の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Detection of oxidized protein-disulfide isomerase with a specific antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Uehara
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego Convention Centre
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] ニトロソ化ストレスを切り口とした神経変性疾患の早期診断/治療薬開発へのアプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2010京都
  • 発表場所: グランヴィア京都
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] The life time of iNOS is regulated by the SPRY domain-containing SOCS box protein family linking iNOS to the elongin BC-Cul5-Rbx2 E3 ubiquitin ligase complex (2010)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nishiya, Satoshi Maekawa, Masahiro Fujimuro, Kouetsu Ogasawara, Takashi Uehara, and Soichi Miwa
  • 学会等名: The 6thInternational Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 発表場所: The 6thInternational Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] Detection of oxidized ER protein by nitrosative/oxidative stress with a specific antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Uehara
  • 学会等名: The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-16
• [図書] 一酸化窒素(NO)結合性(S-ニトロシル化)タンパク質の網羅的同定, 生化学85(1) (2013)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
• [図書] 小胞体内ニトロシル化による神経変性疾患の発症,脳21 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] タンパク質ニトロシル化による細胞生死調節,実験医学30(17) (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 発癌/神経細胞の生死に関わる細胞内ROSシグナル制御,細胞工学31(2) (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明,上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] NOはPI3-キナーゼ-Aktシグナルのスイッチ分子として機能している,実験医学29(18) (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] NO・ニトロソ化シグナルと細胞死,実験医学27(15) (2009)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.okayama-u.ac.jp/lab/yakuri/Uehara_Lab/Welcome.html