発達期の神経毒性に対する脳由来ステロイドホルモンの保護作用

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22310041
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山崎 岳 広島大学, 大学院・総合科学研究科, 教授 (30192397)
• 研究分担者: 坂田 省吾 広島大学, 大学院・総合科学研究科, 教授 (50153888) ; 古武 弥一郎 広島大学, 大学院・総合科学研究科, 准教授 (20335649) ; 石田 敦彦 広島大学, 大学院・総合科学研究科, 准教授 (90212886) ; 椋田 崇生 広島大学, 大学院・総合科学研究科, 助教 (60346335) ; 石原 康宏 広島大学, 大学院・総合科学研究科, 助教 (80435073)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 神経毒性

研究概要

発達期のラット海馬へのメチル水銀やトリブチルスズによる神経毒性が、海馬の合成するエストラジオールによって軽減されることとその作用機序を明らかにした。これにより、毒性の脳内部位特異性が、ステロイドホルモン合成活性の部位特異性で説明できる可能性が示された。さらにトリブチルスズによる神経毒性の作用機序、それがプロゲステロンやアロプレグナノロンによって軽減されるメカニズム、脳内ステロイドの分布や変動を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] De novosynthesized estradiol protects against methylmercury-induced neurotoxicity in cultured rat hippocampal slices (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Yamamoto M, Ishihara Y, Onizaki M, Komatsu S, Munetsuna E, Ishida A, Kawato S, Mukuda T.
  • 雑誌名: Pros One 巻: 8 ページ: e55559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive mapping of the redox status in septic mouse by in vivo electron paramagnetic resonance imaging (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Sato-Akaba H, Emoto M, Itoh K, Ishihara Y, Hirata H
  • 雑誌名: Magn Reson Imaging 巻: 31 ページ: 130-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II and III Metabolism and Effects on Steroid Production in the HAC15 Human Adrenocortical Cell Line (2013)
  • 著者名/発表者名: Oki K, Kopf PG, Campbell WB, Luis Lam M, Yamazaki T, Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 ページ: 214-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allopregnanolone-mediated protective effects of progesterone on tributyltin-induced neuronal injury in rat hippocampal slices. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Kawami T, Ishida A, Yamazaki T.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 135 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional processing of nuclear Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase phosphatase (CaMKP-N): evidence for a critical role of proteolytic processing in the regulation of its catalytic activity, subcellular localization and substrate targeting in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Sueyoshi N, Nimura T, Onouchi T, Baba H, Takenaka S, Ishida A, Kameshita I
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 517 ページ: 43-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic vesicles are capable of synthesizing the VGLUT substrate glutamate from α-ketoglutarate for vesicular loading (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Ishida A, Takahashi K, Ueda T
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 121 ページ: 184-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of reductase activity to quinone toxicity in three kinds of hepatic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Tsuji K, Ishii S, Kashiwagi K, Shimamoto N.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35 ページ: 634-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tributyltin induces oxidative stress and neuronal injury by inhibiting glutathione S-transferase in rat organotypic hippocampal slice cultures (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Kawami T, Ishida A, Yamazaki T
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 60 ページ: 782-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfaphena- zole attenuates myocardial apoptosis accompanied with ischemia-reperfusion by suppressing the expression of BimEL and Noxa. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Shimamoto N
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 119 ページ: 251-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation and activation of nuclear Ca(2+)/calmodulin- dependent protein kinase phosphatase (CaMKP-N/PPM1E) by Ca(2+)/calmodulin- dependent protein kinase I (CaMKI) (2012)
  • 著者名/発表者名: Onouchi T, Sueyoshi N, Ishida A, Kameshita I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 422 ページ: 703-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Ca2+/calmo- dulin-dependent protein kinase phosphatase (CaMKP) by oxidation/ reduction at Cys-359 (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba H, Sueyoshi N, Shigeri Y, Ishida A, Kameshita I.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 526 ページ: 9-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] equally contributed. Effects of sulfaphenazole after collagenase-induced experimental intra- cerebral hemorrhage in rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hama S*, Ishihara Y*, Watanabe M, Danjo S, Nakamura Y, Itoh K. *
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35 ページ: 1849-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of cytochrome P450 induced by proteasome inhibition during cardiac ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Hamaguchi A, Sekine M, Hirakawa A, Shimamoto N
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophy 巻: 527 ページ: 16-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sensitive method based on fluorescence-detected circular dichroism for protein local structure analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nehira T, Ishihara K, Matsuo K, Izumi S, Yamazaki T, Ishida A
  • 雑誌名: Anal Biochem 巻: 430 ページ: 179-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous synthesis of corticosteroids in the hippocampus (2011)
  • 著者名/発表者名: Higo S, Hojo Y, Ishii H, Komatsuzaki Y, Ooishi Y, Murakami G, Mukai H, Yamazaki T, Nakahara D, Barron A, Kimoto T, Kawato S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e21631.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Environmental enrichment alters gene expression of steroidogenic enzymes in the rat hippocampus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Munetsuna E, Hattori M, Sakimoto Y, Ishida A, Sakata S, Hojo Y, Kawato S, Yamazaki T
  • 雑誌名: Gen Comp Endocrinol. 巻: 171 ページ: 28-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] CoPK32 is a novel stress-responsive protein kinase in the mushroom Coprinopsis cinerea (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sugiyama Y, Yamada Y, Sueyoshi N, Watanabe A, Asada Y, Ishida A, Kameshita I
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1810 ページ: 620-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] In-Gel Protein Phosphatase Assays and Other Useful Methods for the Detection of Protein Phosphatase Activities (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida A, Kameshita I
  • 雑誌名: Anticancer Agents Med. Chem 巻: 11 ページ: 47-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of cytochrome P450 in hepatotoxicity induced by 2,3-dimethoxy-1,4-naphthoquinone in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Ishii S, Sakai Y, Yamamura N, Onishi Y, Shimamoto N
  • 雑誌名: J Applied Toxicol 巻: 31 ページ: 173-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual regulation of hepatocyte apoptosis by reactive oxygen species: increases in transcriptional expression and decreases in proteasomal degradation of BimEL (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Takeuchi K, Ito F, Shimamoto N.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226 ページ: 1007-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of c-fos by ERK activation under sustained oxidative stress elicits BimEL upregulation and hepatocyte apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Ito F, Shimamoto N
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 278 ページ: 1873-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antioxidant properties of rare sugar D-allose: Effects on mitochondrial reactive oxygen species production in Neuro2A cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Katayama K, Sakabe M, Kitamura M, Aizawa M, Takara M, Itoh K
  • 雑誌名: J Biosci Bioeng 巻: 122 ページ: 638-642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenocortical zonation in humans under normal and pathological conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Nakagawa K, Li D, Kosaka T, Oya M, Mikami S, Shibata H, Itoh H, Mitani F, Yamazaki T, Ogishima T, Suematsu M, Mukai K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 95 ページ: 2296-2305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organophosphates as the endocrine disruptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S, Sugihara K, Fujimoto N, Yamazaki T
  • 雑誌名: Anticholinesterase pesticides ページ: 189-202
  • 査読あり
• [学会発表] グルコース・酸素欠失条件により引き起こされる神経細胞死に対するステロイドホルモンの保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 冨士谷法子
  • 学会等名: 第133年会日本薬学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] トリブチルスズにより引き起こされる海馬神経障害の機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石原康宏
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] 蛍光検出円二色性(FDCD)測定装置によるタンパク質立体構造ピンポイント解析の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 根平達夫
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] C 末端切断型ヒト CaM キナーゼフォスファターゼ N(CaMKP-N/PPM1E)の発現と酵素学的性質 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石田敦彦
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] Neurosteroid, regional steroidogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Yamazaki
  • 学会等名: The 50th Anniversary Symposium on Cytochrome
  • 発表場所: Fukuoka (招待講演)
  • 年月日: 20121202-03
• [学会発表] Neuroprotective effect of female sex steroids against neurotoxicity of organo-metallic compounds in rat hippocampal slice culture (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Yamazaki
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 20121115-17
• [学会発表] チトクロムP450阻害によるキノン肝毒性の亢進 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石原康宏
  • 学会等名: 第51回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 松江 (奨励賞受賞講演)
  • 年月日: 20121110-11
• [学会発表] 海馬での神経ステロイドの合成と神経保護作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎 岳
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 20120918-22
• [学会発表] アルツハイマー症モデルマウスにおける脳内酸化還元状態と認知機能の相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石原康宏
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] メチル水銀毒性に対するニューロステロイドによる神経保護作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎 岳
  • 学会等名: 第153回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 大宮(招待講演)
  • 年月日: 20120327-29
• [学会発表] Neuroprotective effect of hippocampus-synthesized estradiol against neurotoxicity of methylmercury (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Yamazaki
  • 学会等名: 1Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20111115-18
• [学会発表] 脳由来ステロイドホルモンによる神経保護作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎 岳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] 異なる飼育環境におけるトリメチルスズの中枢神経毒性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大山勤
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] ラット海馬シナプスにおける性ホルモンの合成と局所分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北條 泰嗣
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] メチル水銀毒性とステロイドホルモン (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎 岳
  • 学会等名: 第151回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 20110330-0401
• [学会発表] 蛍光検出円二色性(FDCD)を用いたタンパク質立体構造解析のピンポイント検出の試み (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原 郁
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Effect of housing conditions on neurotoxicity of trimethyltin in rat brain (2010)
  • 著者名/発表者名: 大山勤
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-04