| 研究課題/領域番号 |
22370003
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 福岡歯科大学 |
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研究代表者 |
関口 睦夫 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)
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| 研究分担者 |
高木 康光 福岡歯科大学, 歯学部, 准教授 (20212003)
瀬戸山 大樹 福岡歯科大学, 歯学部, 助教 (30550850)
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| キーワード | 遺伝子 / 核酸 / 老化 / 癌 / ゲノム / 酵素 / ストレス / 蛋白質 |
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| 研究概要 |
生体内の代謝で生じる活性酸素によって核酸やその前駆体ヌ6クレオチドが酸化されるが、その結果異常なタンパク質がつくられ、生体の生理機能の維持や老化に大きな影響を及ぼすと考えられる。私たちはこれまでの研究で酸化ヌクレオチトの分解や酸化RNAの除去に関わるタンパク質を同定してきたので、本研究ではそれらのタンパク質の分子レベルの作用機構、細胞レベルの働きを明らかにし、さらにそれらの遺伝子を欠損するマウスを作出し、行動、老化、発がん、寿命など様々な指標に基づいて老化抑制におけるそれらの役割を解明する。
(1)そのプロトタイプともいうべきMutTタンパク質について、細胞内での働きを中心に詳しい解析を行った。その結果MutTタンパク質は正常の大腸菌細胞内には約70分子存在し、その量が半分以下になると自然突然変異率が上昇し、その上昇率とMutTの分子数の間に高い相関が認められた。比較的少数のMutTタンパク質によってDNA複製の精度維持がはかられているのは、他のタンパク質と複合体をつくって働いている可能性が高く、それを示唆する結果がえられた。
(2)哺乳動物の細胞には少なくとも3種のMutT関連タンパク質が存在する。そのうちMTH1(NUDT1)とMTH2(NUDT15)はDNA合成の基質となるdGTPの酸化型を分解することが明らかにされていたが、NUDT5の作用は明確ではなかった。そこでNUDT5をヒトの細胞から均一レベルまで精製し、その基質特異性を中心に検討した。その結果、NUDT5は本来の基質であるADPシュガーに加え酸化されたdGDPに対する活性をもち、両者は競合的にNUDT5の基質結合部位に作用することが明らかとなった。このタンパク質の働きをさらに明確にするため、NUDT5欠損マウスの作成を進めている。
(3)酸化RNAに特異的に結合するタンパク質の検索を進め、いくつかの候補タンパク質の同定を行った。その役割について今後研究を進める予定である。
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