研究課題
脊椎動物発生過程において最初の造血の場（ほ乳類では卵黄嚢壁の血島）では主に胎児型赤血球が産生されるが、そこで産生される赤血球がどのように循環し始めるのか、その制御機構は殆ど解明されていない。我々はゼブラフィッシュ胚のライブイメージングにより、胎児型赤血球の循環開始が循環系内で働くメタロプロテアーゼ活性に依存すること、血球で高発現する膜型メタロプロテアーゼADAM8を必要とすることを発見した。本研究はその発見を発展させ、血液循環開始機構をADAM8を中心とする血球血管の相互作用・接着制御の観点から解明し、能動的プロセスとしての循環開始機構の存在を証明することを目的としている。本年度は、ADAM8が接着を解除できない場合に、節間動脈の伸長が阻害されることを見いだした前年度の結果をさらに発展させ、その分子機構を検討した。その結果、血球の接着が機序されないと、血管のNotchシグナルに異常が生じ、dll4、hey2などの発現が上昇することがわかった。さらに、ここで血球と血管の接着に関わるインテグリンを同定し、モルフォリノによりその発現をおさえると、大静脈の形成異常が見いだされたことから、ADAM8は、血管形成に必要な血球―血管の接着、あるいは血管形成と血液循環の開始の同期に必要と考えられた。これに関しては、現在さらに検討を進めている。一方、マウスにおけるADAM８の役割について、筋再生をモデルとして解析を行った。筋再生において、ADAM8は筋損傷後１日目に、好中球・単球を中心とする血球系で強く発現することがわかった。ADAM8ノックアウトマウスでは、好中球や単球は、再生部位に概ね到達し、筋再生も起こるが、損傷を受け壊死を起こした骨格筋がこれらの炎症細胞によって除去する活性が不完全であることがわかった。ADAM8の作用点・基質について、この系を用いて検討中である。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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PLoS ONE
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Neuron
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