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2011 年度 実績報告書

巨大核出現メカニズムを起点としたin vivo短期発がん指標分子の探索研究

研究課題

研究課題/領域番号 22380163
研究機関東京農工大学

研究代表者

渋谷 淳  東京農工大学, 大学院・農学研究院, 准教授 (20311392)

研究分担者 三森 国敏  東京農工大学, 大学院・農学研究院, 教授 (10239296)
キーワード発がん性評価 / 発がん性短期予測 / 巨大核 / 細胞増殖活性 / 細胞周期 / アポトーシス
研究概要

化学物質の発がん性評価手法であるゲッ歯類を用いた発がん性試験は、長期間に亘り、コスト、評価の効率性や動物愛護の面で課題が大きく、短期間で発がん性を予測出来る評価系の確立が求められている。一方、発がん物質の投与早期よりしばしば出現する異常な巨大核は細胞周期異常を介した発がん機序への関与が示唆されている。前年度に引き続き当該年度において、発がん性短期予測指標の検出を目的に、巨大核の出現が知られている腎臓をモデルとした発がん物質のラット28日間短期投与実験を行った。巨大核好発の発がん部位である髄質外帯を対象とした巨大核誘発腎発がん物質のマイクロアレイ解析より発現上昇した細胞周期関連遺伝子群と、投与早期で既に変動が報告されている分子群を基に免疫組織学的染色可能な分子群の選別を行った。その結果、細胞増殖指標のKi-67、Mcm3、G2/M期に機能するTopoisomerase IIα(Topo IIα)、Ubiquitin D(Ubd)、アポトーシス指標であるTUNEL陽性細胞が、巨大核誘発性を問わず腎発がん物質に増加することが明らかとなった。さらに異なる発がん標的に対する検出性を明らかにするため、肝臓、甲状腺、膀胱、前胃、腺胃、大腸を標的とした発がん物質の28日間投与実験を実施し、腎臓と同様にその反応性を検討した。その結果、肝臓の1物質及び大腸の発がん物質を除いた全ての臓器の発がん物質が高い増殖活性を示し、これらの発がん物質では残るTopo IIα、Ubd、TUNEL陽性細胞も腎臓と同様の増加が認められた。以上のことより、発がん物質投与早期における細胞増殖活性の亢進がG2/M期及びアポトーシスの異常亢進を同時に誘発することが示唆された。さらに、当該年度で得られたこれらの分子群は、28日間投与で高い増殖活性を示す発がん物質に共通した発がん性短期予測指標候補となり得る可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前年度に引き続き、腎発がん性短期予測指標候補分子群を抽出し、腎臓以外の複数の標的臓器を対象とした反応性の検討より、これら分子群が臓器を問わず広く発がん性短期予測指標候補となり得る可能性を見出した。また、発がん過程早期への関与を探索すべくラット二段階発がんモデルの実験を実施し、次年度の計画に該当するメチレーション解析についても開始しているため、おおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

当該年度で得られた発がん性短期予測指標候補分子群の発がん過程早期への関与を探るため、肝臓、甲状腺、膀胱、胃を標的としたラット二段階発がんモデルを用い、当該年度と同様の手法でその反応性を検討する。さらに、発がん性短期予測指標候補分子群の変動が、発がん物質投与により継代的に受け継がれていく形質であるか検討する目的で、主要なエピジェネティック制御系であるグノムのメチル化の関与について、メチレーションアレイ解析及びPCR解析によるゲノムのCpGアイランドのメチル化の度合いを検討する。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Cellular distribution of cell cycle-related molecules in the renal tubules of rats treated with renal carcinogens for 28 days-Relationship between cell cycle aberration and carcinogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Taniai E, Hayashi H, Yafune A, Watanabe M, Akane H, Suzuki K, Mitsumori K, Shibutani M
    • 雑誌名

      Archives of Toxicology

      巻: (印刷中)

    • DOI

      10.1007/s00204-012-0829-z

    • 査読あり
  • [学会発表] 発がん標的性の異なる発がん物質のラットに対する28日間投与時の各標的臓器でのラット腎発がん物質反応指標の変動2012

    • 著者名/発表者名
      谷合枝里子、八舟宏典、盛田怜子、赤根弘敏、林仁美、鈴木和彦、三森国敏、渋谷淳
    • 学会等名
      第28回日本毒性病理学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20120202-20120203
  • [学会発表] Search for rapid detection markers of renal carcinogens based on the karyomegalv-induction mechanism in rats2011

    • 著者名/発表者名
      Eriko Taniai, Hitomi Hayashi, Atsunori Yafune, Kazuhiko Suzuki, Kunitoshi Mitsumori, Makoto Shibutani
    • 学会等名
      70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association. Proceedings
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20111003-20111005
  • [学会発表] Search for in vivo rapid screening markers of renal carcinogens based on the analysis of induction mechanism of karyomegaly2011

    • 著者名/発表者名
      Eriko Taniai, Hitomi Hayashi, Atsunori Yafune, Liyun Wang, Kazuhiko Suzuki, Kunitoshi Mitsumori, Makoto Shibutani
    • 学会等名
      9^<th> European Congress of Toxicologic Pathology of the European Society of Toxicologic Pathology
    • 発表場所
      Uppsala, Sweden
    • 年月日
      20110907-20110910
  • [学会発表] 腎発がん物質の28日間短期投与時でのラットの腎尿細管領域の細胞増殖性を考慮した細胞周期関連分子の発現解析2011

    • 著者名/発表者名
      谷合枝里子、中村憲彦、林仁美、嶋本敬介、Wang Liyun、大石巧、剣持明、小西良子、鈴木和彦、三森国敏、渋谷淳
    • 学会等名
      第38回日本トキシコロジー学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20110711-20110713

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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