マクロファージと筋線維芽細胞を基軸とした慢性腎臓病の進展機序の解明と治療戦術

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22380173
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床獣医学
• 研究機関: 大阪府立大学
• 研究代表者: 山手 丈至 大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 教授 (50150115)
• 研究分担者: 桑村 充 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (20244668) ; 竹中 重雄 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (10280067) ; 秋吉 秀保 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (50420740) ; 井澤 武史 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 助教 (20580369)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 腎線維化 / マクロファージ / 筋線維芽細胞 / 誘導因子 / MHCクラスII / EMT

研究概要

線維化は修復機転である。腎では病因に関わらず組織傷害が生じると、間質に線維化が生じ、進行すると慢性腎臓病に至る。シスプラチン誘発ラット腎線維化モデルを作出し、反応するマクロファージと炎症性刺激により誘導される筋線維芽細胞を中心に病態解析を行った。傷害初期にはCD68マクロファージが出現し、線維化の進行とともにMHCクラスII抗原を発現するマクロファージとリンパ球が増加した。筋線維芽細胞は上皮－間葉転換EMTに加え、髄質間質細胞や血管周皮細胞などの未分化間葉系細胞からも生じることが示された。肝・肺・皮膚の線維化についてもラットモデルを作製し同様に解析を加えた。この研究は有効な治療法探索に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] M1- and M2-macrophage polarization in thioacetamide (TAA)-induced rat liver lesions; a possible analysis for hepato-pathology (2014)
  • 著者名/発表者名: Wijesundera, K.K., Izawa, T., Murakami, H., Tennakoon, A.H., Golbar, H.M., Kato-Ichikawa, C., Tanaka, M., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 29 ページ: 497-511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of glial fibrillary acidic protein (GFAP)-expressing hepatic stellate cells and myofibroblasts in thioacetamide (TAA)-induced rat liver injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Tennakoon, A.H., Izawa, T., Wijesundera, K.K., Golbar, H.M., Tanaka, M., Ichikawa, C., Kuwamura, M., Yamate, J.
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 65 ページ: 1159-1171
  • DOI: 10.1016/j.etp.2013.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expressions of Iba1 and galectin-3 (Gal-3) in thioacetamide (TAA)-induced acute rat liver lesions (2013)
  • 著者名/発表者名: Wijesundera, K.K., Juniantito, V., Golbar, H.M., Fujisawa, K., Tanaka, M., Ichikawa, C., Izawa, T., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 65 ページ: 799-808
  • DOI: 10.1016/j.etp.2012.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thy-1 expression, a possible marker of early myofibroblast development, in renal tubulointerstitial fibrosis induced in rats by cisplatin (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuasa, T., Juniantito, V., Ichikawa, C., Yano, R., Izawa, T., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 65 ページ: 651-659
  • DOI: 10.1016/j.etp.2012.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunophenotypical analysis of myofibroblasts and mesenchymal cells in the bleomycin-induced rat scleroderma, with particular reference to their origin (2013)
  • 著者名/発表者名: Juniantito, V., Izawa, T., Yuasa, T., Ichikawa, C., Tanaka, M., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 65 ページ: 567-577
  • DOI: 10.1016/j.etp.2012.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical characterization of macrophages and myofibroblasts in fibrotic liver lesions due to fasciola infection in cattle (2013)
  • 著者名/発表者名: Golbar, H.M., Izawa, T., Juniantito, V., Ichikawa, C., Tanaka, M., Kuwamura, M., Yamate, J.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 75 ページ: 857-865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of cells labelled by a novel somatic stem cell-recognizing antibody (A3) in pulmonary genesis and bleomycin induced pulmonary fibrosis in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori, M., Juniantito, V., Izawa, T., Ichikawa, C., Tanaka, M., Tanaka, K., Takenaka, S., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: J Comp Pathol 巻: 148 ページ: 385-395
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunophenotypical characterization of macrophages in rat bleomycin-induced scleroderma (2013)
  • 著者名/発表者名: Juniantito, V., Izawa, T., Yuasa, T., Ichikawa, C., Yano, R., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Vet Pathol 巻: 50 ページ: 76-85
  • DOI: 10.1177/0300985812450718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential renal glomerular changes induced by 5/6 nephrectomization between common marmoset monkeys (Callithrix jacchus) and rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yamaguchi I, Onoda N, Saito T, Myojo K, Imaizumi M, Takada C, Kimoto N, Takaba K, Yamate J
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 65 ページ: 667-676
  • DOI: 10.1016/j.etp.2012.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎疾患モデルと腎線維化の病理発生 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山手丈至
  • 雑誌名: 臨床と病理 ページ: 1387-1394
• [雑誌論文] Immunophenotypical analyses of myofibroblasts in rat excisional wound healing : possible transdifferentiation of blood vessel pericytes and perifollicular dermal sheath cells into myofibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Juniantito, V., Izawa, T., Yuasa, T., Ichikawa, C., Yamamoto, E., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 27 ページ: 515-527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analyses of the kinetics and distribution of macrophages, hepatic stellate cells and bile duct epithelia in the developing rat liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Golbar, H.M., Izawa, T., Murai, F., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 64 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.etp.2010.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical expressions of main PGE2 biosynthesis-related enzymes and PGE2 receptor in rat nephrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, E., Izawa, T., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 巻: 24 ページ: 257-261
  • DOI: 10.1293/tox.24.257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of macrophage populations and expression of galectin-3 in cutaneous wound healing in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Juniantito, V., Izawa, T., Yamamoto, E., Murai, F., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: J Comp Pathol 巻: 145 ページ: 378-389
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2011.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of heat shock protein 25 with reactive macrophages in thioacetamide-induced rat liver injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, K., Miyoshi, T., Tonomura, Y., Izawa, T., Kuwamura, M., Torii, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Exp Toxicol Pathol 巻: 63 ページ: 599-605
  • DOI: 10.1016/j.etp.2010.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical characterization of macrophages and myofibroblasts in alpha-Naphthylisothiocyanate (ANIT)-induced bile duct injury and subsequent fibrogenesis in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Golbar, H.M., Izawa, T., Yano, R., Ichikawa, C., Sawamoto, O., Kuwamura, M., LaMarre, J., Yamate, J
  • 雑誌名: Toxicol Pathol 巻: 39 ページ: 795-808
  • DOI: 10.1177/0192623311413790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thy-1 expressing mesenchymal cells in rat nephrogenesis in correlation with cells immunoreactive for alpha-smooth muscle actin and vimentin (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuasa, T., Izawa, T., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 巻: 23 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1293/tox.23.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kinetics and distribution of different macrophage populations in the developing rat skin (2010)
  • 著者名/発表者名: Juniantito, V., Izawa, T., Yamamoto, E., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 25 ページ: 985-994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of endogenous prostaglandin E2 in tubular epithelial regeneration through inhibition of apoptosis and epithelial-mesenchymal transition in cisplatin-induced rat renal lesions (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, E., Izawa, T., Juniantito, V., Kuwamura, M., Sugiura, K., Takeuchi, T., Yamate, J
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 25 ページ: 995-1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of cell proliferating marker expressions with PGE2 receptors in regenerating rat renal tubules after cisplatin injection (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, E., Izawa, T., Juniantito, V., Kuwamura, M., Yamate, J
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 巻: 23 ページ: 271-275
  • DOI: 10.1293/tox.23.271
  • 査読あり
• [学会発表] 正常肝と肝硬変ラットにおける上皮-間葉転換の観点からの肝星細胞の特徴解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tennakoon A, 井澤武史, Wijesundera K, Golbar HM,田中美有, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第30回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20140130-31
• [学会発表] Participation of macrophage populations in GST-P-positive liver lesions induced in rats by repeated injections of thioacetamide (TAA) (2013)
  • 著者名/発表者名: Wijesundera K, Izawa T, Katou-Ichikawa C, Tennakoon A, Murakami H, Golbar H, Kuwamura M, and Yamate J
  • 学会等名: ACVP & ASVCP 2013 Concurrent Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20131118-20
• [学会発表] Different macrophage populations in pseudolobules (PLs) with or without adipophilin expression in thioacetamide (TAA)-induced rat cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Wijesundera K, 井澤武史, Tennakoon A, 藤智彩, Golbar HM, 桑村充, 山手丈至
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20130921-23
• [学会発表] シスプラチン誘発ラット腎線維化におけるマクロファージの機能特性の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松山 聡, 井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20130921-23
• [学会発表] α-naphthylisothiocyanate(ANIT)により誘発したラットの急性と慢性胆管病変におけるマクロファージと筋線維芽細胞の特性比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: Golbar HM, 井澤武史, 市川智彩, 田中美有, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第29回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 20130121-0201
• [学会発表] シスプラチン誘発ラット腎障害モデルでの再生尿細管におけるβ-カテニンの発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 寺田直美, 市川智彩, 井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20120914-16
• [学会発表] シスプラチン誘発ラット腎間質線維化におけるカルポニンの発現と筋線維芽細胞との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 湯浅隆弘, 井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第28回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120202-03
• [学会発表] シスプラチン誘発ラット急性腎障害モデルにおけるバイオマーカーの発現動態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本絵美, 増野功一, 藤澤可恵, 土屋紀子, 松嶋周一, 高須伸夫, 鳥井幹則, 井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第28回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120202-03
• [学会発表] M1/M2 macrophage polarization in thioacetamide (TAA)-induced acute rat liver lesions (2012)
  • 著者名/発表者名: Wijesundera K,Golbar HM,市川智彩, 田中美有, 井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第28回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120202-03
• [学会発表] Mechanisms of cutaneous wound healing, based on functional properties of macrophages and myofibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamate J
  • 学会等名: 第153回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: スライドセミナー. 東京
  • 年月日: 2012-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] Immunohistochemical characterization of macrophages and myofibroblasts in biliary cirrhosis due to liver fluke (Fasciola spp) infestation in cattle (2011)
  • 著者名/発表者名: Golbar HM, Juniantito V, Ichikawa C, Tanaka M, Izawa T, Kuwamura M, Yamate J
  • 学会等名: The Joint Meeting of the 5th Conference and Congress of Asian Society of Veterinary Pathology (ASVP) 2011 and the 10th Scientific Symposium of Indonesia Society of Veterinary Pathology (ISVP) 2011
  • 発表場所: Bogor, Indonesia
  • 年月日: 20111122-23
• [学会発表] Immunohistochemical detection of macrophages and myofibroblasts in rat model of bleomycin-induced scleroderma (2011)
  • 著者名/発表者名: Juniantito V, Ichikawa C, Izawa T, Kuwamura M, Yamate J
  • 学会等名: The Joint Meeting of the 5th Conference and Congress of Asian Society of Veterinary Pathology (ASVP) 2011 and the 10th Scientific Symposium of Indonesia Society of Veterinary Pathology (ISVP) 2011
  • 発表場所: Bogor, Indonesia
  • 年月日: 20111122-23
• [学会発表] Expression of Iba1 and galectin-3 (Gal-3) in thioacetamide (TAA)-induced acute rat liver lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Wijesundera K, Juniantito V,Golbar HM,藤澤可恵 ,田中美有, 市川智彩, 井澤武史 ,桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第152回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 堺
  • 年月日: 20110919-21
• [学会発表] Nestin expression in α-naphthylisocyanate (ANIT)-induced acute bile duct injury lesions in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Golbar HM,井澤武史, 市川智彩, 田中美有, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第152回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 堺
  • 年月日: 20110919-21
• [学会発表] Immunophenotypical properties of macrophages and myofibroblasts in fasciola-infested cirrhotic cattle liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Golbar HM,井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第151回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 府中
  • 年月日: 20110330-31
• [学会発表] Involvement of macrophages and myofibroblasts in chronic ANIT-induced peribiliary fibrosis in rat model (2011)
  • 著者名/発表者名: Golbar HM, 井澤武史, 矢野遼, 澤本修, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110127-28
• [学会発表] 四塩化炭素誘発肝病変におけるHeat shock protein 25 とAdipophilin の発現動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤澤可恵, 山本絵美, 増野功一, 土屋紀子,松 嶋周一, 高須伸夫, 井澤武史, 桑村 充, 鳥井幹則, 山手丈至
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110127-28
• [学会発表] シスプラチン誘発ラット腎傷害における内因性PGE2 の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本絵美, 増野功一, 藤澤可恵, 土屋紀子, 松嶋周一, 高須伸夫, 鳥井幹則, 井澤武史, Juniantito V,桑村 充, 杉浦喜久弥, 竹内正吉, 山手丈至
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110127-28
• [学会発表] ラット腎間質線維化におけるThy-1 免疫陽性細胞の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 湯浅隆弘, 井澤武史, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110127-28
• [学会発表] Comparisons of properties of macrophages and myofibroblasts between two different cutaneous fibrosis rat models.Juniantito V (2011)
  • 著者名/発表者名: 井澤武史, 矢野遼, 桑村 充, 山手丈至
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110127-28
• [図書] 動物病理学総論 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山手丈至
  • 総ページ数: 122-126
  • 出版者: 日本獣医学会編