脳機能障害と痛みを制御する機能性天然分子の探索・合成と創薬研究への展開

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390019
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高山 廣光 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90171561)
• 研究分担者: 小暮 紀行 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (80396689)
• 連携研究者: 堀江 俊治 城西国際大学, 薬学部, 教授 (50209285)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 鎮痛薬 / 脳機能改善薬 / 天然活性物質 / 生物活性物質の探索 / 全合成 / アルカロイト / 構造活性相関

研究概要

がん性疼痛に有効な新規鎮痛剤の開発を目的に、コリナンテ型のリード化合物の構造修飾により、オピオイドアゴニスト活性が増強し、代謝安定性もある程度改善した誘導体の創製に成功した。Iboga型アルカロイドに強力なCB1選択的アンタゴニスト活性を見出し、不斉全合成による大量供給法を確立した。認知症改善薬創製研究のため活性リコポジウムアルカロイド類を探索し、それらの不斉全合成による大量供給法を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Aspidosperma-aspidosperma-type Bisindole Alkaloids from (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, M. Iwai, N. Kogure, R.Kikura-Hanajiri, Y. Goda, and H. Takayama
  • 雑誌名: Voacanga africana. Tetrahedron 巻: 69(2) ページ: 796-801
  • DOI: DOI:10.1016/j.tet.2012.10.061.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of 4-Chlorocolchicine Derivatives as Potent Anticancer Agents with Broad Effective Dosage Ranges (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Nishiyama, M. Ono, T. Sugimoto, T.Sasai, N. Asakawa, T. Matsumoto, T. Yaegashi, M. Nagaoka, T. Matsuzaki, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • 雑誌名: Med. Chem. Comm 巻: 3(12) ページ: 1500-1504
  • DOI: DOI:10.1039/c2md20250f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of an Iboga-Type Indole Alkaloid, Voacangalactone, Newly Isolated from Voacanga africana (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Harada, K. Asaba, M. Iwai, N.Kogure, M. Kitajima, and H.Takayama
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 14(22) ページ: 5800-5803
  • DOI: DOI:10.1021/ol3027945.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Conversion of Strychnine into Kopsiyunnanine-I, a New Hexacyclic Indole Alkaloid from Yunnan Kopsia arborea (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Kogure, Y. Suzuki, Y. Wu, M.Kitajima, R. Zhang, and H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 53(48) ページ: 6523-6526
  • DOI: DOI:10.1016/j.tetlet.2012.09.078.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syntheses of Fawcettimine-type Lycopodium Alkaloids Utilizing Pauson-Khand Reaction (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Nakayama, M. Kitajima, and H.Takayama
  • 雑誌名: Synlett 巻: 23(14) ページ: 2014-2024
  • DOI: DOI:10.1055/s-0032-1316680.
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Indole Alkaloids from Melodinus henryi (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, S. Ohara, N. Kogure, Y.Wu, R. Zhang, and H. Takayama
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 85(8) ページ: 1949-1959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary Metabolites from Pandanus simplex (2012)
  • 著者名/発表者名: M. A. Tan, M. G. Nonato, M. Kitajima, N. Kogure, and H. Takayama
  • 雑誌名: Biochem. Syst. Ecol 巻: 40 ページ: 4-5
  • DOI: DOI:10.1016/j.bse.2011.09.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis Guided Structure Elucidation of (+)-Psychotetramine (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Foo, T. Newhouse, I. Mori, H.Takayama, and P.l S. Baran
  • 雑誌名: Angew. Chem., Int. Ed 巻: 50(12) ページ: 2716-2719
  • DOI: DOI:10.1002/anie.201008048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Dubiusamine C, A Plausible Minor Alkaloid in Pandanus dubius (2011)
  • 著者名/発表者名: M. A. Tan, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • 雑誌名: Phillippine Sci. Lett 巻: 4(2) ページ: 98-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two New Alkaloids from Crinum asiaticum var. sinicum (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Kogure, N. Katsuta, M. Kitajima, and H. Takayama
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 59(12) ページ: 1545-1548
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/59/12/59_12_1545/_pdf.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of a Pentacyclic Lycopodium Alkaloid, Huperzine-Q. Angew (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Nakayama, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • 雑誌名: Chem., Int. Ed. 巻: 50(35) ページ: 8025-8028
  • DOI: DOI:10.1002/anie.201103550.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ten New Fawcettimine-related Alkaloids from Three Species of Lycopodium (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Katakawa, H. Mito, N. Kogure, M.Kitajima, S. Wongseripipatana, M. Arisawa, and H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67(35) ページ: 6561-6567
  • DOI: DOI:10.1016/j.tet.2011.05.107.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metacolchicine, A New Colchicinoid from Sandersonia aurantiaca (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, A. Tanaka, N. Kogure, and H. Takayama
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 83(8) ページ: 1903-1907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis,and Antitumor Activity of4-Halocolchicines and their Pro-drugs Activated by Cathepsin B (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Yasobu, M. Kitajima, N. Kogure, Y.Shishido, T. Matsuzaki, M. Nagaoka, and H. Takayama
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 2(5) ページ: 348-352
  • DOI: DOI:10.1021/ml100287y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Indole Alkaloids with Cannabinoid CB1 Receptor Antagonistic Activity (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, M. Iwai, R.Kikura-Hanajiri, Y. Goda, M. Iida, H. Yabushita, and H. Takayama
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21(7) ページ: 1962-1964
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.02.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory Effect of Iboga-type Indole Alkaloids on Capsaicin-induced Contraction in Isolated Mouse Rectum (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Lo, K. Matsumoto, M. Iwai, K.Tashima, M. Kitajima, S. Horie, and H. Takayama
  • 雑誌名: J. Nat. Med 巻: 65(1) ページ: 157-165
  • DOI: DOI:10.1007/s11418-010-0478-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seven New Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamada, M. Kitajima, N. Kogure, S.Wongseripipatana, and H. Takayama
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 巻: 6(1) ページ: 166-173
  • DOI: DOI:10.1002/asia.201000538.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生物活性リコポジウムアルカロイドの探索と不斉合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 雑誌名: 有合化 巻: 68(5) ページ: 457-469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of Pandamarilactonine-H from the Roots of Pandanus amaryllifolius and Synthesis of epi-Pandamarilactonine-H (2010)
  • 著者名/発表者名: M. A. Tan, M. Kitajima, N. Kogure, M.G. Nonato, and H. Takayama
  • 雑誌名: J. Nat. Prod 巻: 73(8) ページ: 1453-1455
  • DOI: DOI:10.1021/np1003998.
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Oxindole andIndole Alkaloids from Gelsemium rankinii (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, H. Kobayashi, N. Kogure, and H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66(32) ページ: 5987-5992
  • DOI: DOI:10.1016/j.tet.2010.06.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Pyrrolidine Alkaloids from the Roots of Pandanus amaryllifolius (2010)
  • 著者名/発表者名: M. A. Tan, M. Kitajima, N. Kogure, M.G. Nonato, and H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 51(31) ページ: 4143-4146
  • DOI: DOI:10.1016/j.tetlet.2010.05.150.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two New Aspidosperma Indole Alkaloids from Yunnan Kopsia arborea (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Wu, M. Kitajima, N. Kogure, Y.Wang, R. Zhang, and H. Takayama
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 58(7) ページ: 961-963
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/58/7/58_7_961/_pdf.
  • 査読あり
• [学会発表] 新規骨格LycopodiumアルカロイドLycoposerramine-Rの不斉全合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石田寛明,木村真也,小暮紀行,北島満里子,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] アルカロイドの探索と全合成研究から得られるもの (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 学会等名: 第47回天然物化学談話会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-07-04
• [学会発表] 有機合成化学の醍醐味-戦略的アプローチの最前線- (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 学会等名: 生物活性アルカロイドの探索から全合成へ.そして創薬研究へ.平成24年度前期(春期)有機合成化学講習会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-21
• [学会発表] Pauson-Khand反応を基盤としたFawcettimineの不斉全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中山淳,小暮紀行,北島満里子,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] 栃木県産Lycopodiumserratum含有アルカロイドの成分探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池城沙耶子,北島満里子,小暮紀行,片川和明,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 生物活性アルカロイドの探索と全合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 学会等名: 有機合成2月セミナー「有機合成のニュートレンド2012」
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-02-03
• [学会発表] Synthetic Study of Lycoposerramine-R, A Novel Skeletal Type of Lycopodium Alkaloids (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Kimura, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-12-30
• [学会発表] Synthetic Studies of Fawcettimine-type Lycopodium Alkaloids, Potential Seed Molecules for Drug Development (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Nakayama, N. Kogure, M. Kitajima,and H. Takayama
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-12-30
• [学会発表] 生物活性アルカロイドの探索と全合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 学会等名: 理研シンポジウム第6回有機合成化学のフロンティア
  • 発表場所: 和光
  • 年月日: 2011-07-01
• [学会発表] Fawcettimine型リコポジウムアルカロイドHuperzine-Qの不斉全合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山淳,小暮紀行,北島満里子,高山廣光
  • 学会等名: 第99回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] Pauson-Khand反応を基盤としたfawcettimine型リコポジウムアルカロイド類の不斉全合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山淳,小暮紀行,北島満里子,高山廣光
  • 学会等名: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-01
• [学会発表] Investigation and Syntheses of Novel Analgesic Indole Alkaloids in Rubiaceous Medicinal Plants (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Takayama
  • 学会等名: The 1^<st> Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences between College of Pharmacy, Seoul National University and Graduate School ofPharmaceutical Sciences, Chiba University - Cutting-Edge Research on Natural Products -
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2010-08-27
• [図書] Lycopodium Alkaloids: Isolation and Asymmetric Synthesis. Topics in Current Chemistry, "Alkaloid Synthesis" (2012)
  • 著者名/発表者名: Mariko Kitajima and Hiromitsu Takayama
  • 総ページ数: 1-32
  • 出版者: ed. by H.-J. Knolker, Springer
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/seitai/index.html
• [産業財産権] Indole Alkaloid Derivatives Having Opioid Receptor Antagonistic Effect, and Therapeutic Compositions and Methods Relating to Same.発 明 者 : H. Takayama, M. Kitajima, K. Matsumoto, S. Horie (2012)
  • 権利者名: 千葉大学他
  • 産業財産権番号: PCT Int. Appl、US 8,247,428 B2
  • 出願年月日: 2012-08-21
  • 外国
• [産業財産権] Compound Having Activity ofBlocking NMDA Receptor Channel, and Pharmaceutical Agent Using the Same. (2011)
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2012514異議申立てがなかった、EP2039354
  • 出願年月日: 2011-06-29
  • 外国
• [産業財産権] ボアカンガアフリカーナより得られるカンナビノイド受容体薬およびその利用 (2011)
  • 発明者名: 合田幸広, 花尻瑠理, 高山廣 光, 他
  • 権利者名: 千葉大学 他
  • 産業財産権番号: 特開、JP2011121895
  • 出願年月日: 2011-06-23
• [産業財産権] Colchicine Derivatives (2011)
  • 発明者名: H. Takayama et al.
  • 権利者名: 千葉大学 他
  • 産業財産権番号: PCT Int. Appl、WO 2011021397
  • 出願年月日: 2011-02-24
• [産業財産権] コルヒチン誘導体 (2010)
  • 発明者名: 高山廣光,, 他
  • 権利者名: 千葉大学 他
  • 産業財産権番号: 出願、PCT/JP2010/005136
  • 出願年月日: 2010-08-20