抗悪性腫瘍薬の合成化学的創製研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390021
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 徹明 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 名誉教授 (40116059)
• 研究分担者: 小島 直人 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90420413) ; 三芳 秀人 京都大学, 大学院農学研究科, 教授 (20190829)
• 連携研究者: 矢守 隆夫 がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 客員研究員 (60200854)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 抗がん剤 / 有機合成化学 / 生物活性物質 / 構造活性相関

研究概要

バンレイシ科アセトゲニン類は１から３個のテトラヒドロフラン環とα,β-不飽和-γ-ラクトン環が長い脂肪鎖で連結された特異な構造を持つポリケチドであり、ミトコンドリアの複合体Iを阻害することにより抗腫瘍活性を示すことが知られている。研究代表者らは、アセトゲニン類と呼吸鎖阻害系殺虫剤の構造的及び生物学的な類似性に着目し、それらのハイブリッド分子を合成したところ、チオフェン誘導体が強いヒトがん細胞増殖抑制活性を示すことを見出した。また、ラクトン環上C35位メチル基にフッ素原子を導入した誘導体も合成した結果、導入する個数によりその活性が顕著に変化することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-Activity Relationships of Hybrid Annonaceous Acetogenins : Powerful Growth Inhibitory Effects of Their Connecting Groups between Heterocycle and Hydrophobic Carbon Chain Bearing THF Ring on Human Cancer Cell Lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Tetsuya Fushimi, Takahiro Tatsukawa, Takehiko Yoshimitsu, Tetsuaki Tanaka, Takao Yamori, Shingo Dan, Hiroki Iwasaki, Masayuki Yamashita
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 63 ページ: 833-839
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] First asymmetric total synthesis of (+)-taiwaniaquinol D and (?)-taiwaniaquinone D by using intramolecular Heck reaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Minoru Ozeki, Megumi Satake, Toshinori Toizume, Shintaro Fukutome, Kenji Arimitsu, Shinzo Hosoi, Tetsuya Kajimoto, Hiroki Iwasaki, Naoto Kojima, Manabu Node, Masayuki Yamashita
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 ページ: 3841-3846
  • DOI: 10.1016/j.tet.2013.03.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of a methyl group on theγ-lactone ring of annonaceous acetogenins in the potent inhibition of mitochondrial complex I (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Masato Abe, Yuki Suga, Kazufumi Ohtsuki, Tetsuaki Tanaka, Hiroki Iwasaki, Masayuki Yamashita, Hideto Miyoshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 23 ページ: 1217-1219
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel skeleton transformation reaction ofα-pyrone derivatives to spirobicyclo[3.1.0]hexane derivatives using dimethylsulfoxonium methylide (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuya Miura, Navnath Dnyanoba Yadav, Hiroki Iwasaki, Minoru Ozeki, Naoto Kojima, Masayuki Yamashita
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 14 ページ: 6048-6051
  • DOI: 10.1021/ol302942m
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double C-H functionalization in sequential order : direct synthesis of polycyclic compounds by a palladium-catalyzed C-H alkenylation-arylation cascade (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohno, Mutsumi Iuchi, Naoto Kojima, Takehiko Yoshimitsu, Nobutaka Fujii, Tetsuaki Tanaka
  • 雑誌名: Chemistry - A European Journal 巻: 18 ページ: 5352-5360
  • DOI: 10.1002/chem.201103819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of C35-fluorinated solamins and their growth inhibitory activities against human cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Yuki Suga, Hiromi Hayashi, Takao Yamori, Takehiko Yoshimitsu, Tetsuaki Tanaka
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 21 ページ: 5745-5749
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric alkynylation of aldehydes with propiolates without high reagent loading and any additives (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Shogo Nishijima, Kaoru Tsuge, Tetsuaki Tanaka
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 9 ページ: 4425-4428
  • DOI: 10.1039/C1OB05489A
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convergent synthesis of fluorescence-labeled probes of Annonaceous acetogenins and visualization of their cell distribution (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Takekuni Morioka, Daisuke Urabe, Masahiro Yano, Yuki Suga, Naoyoshi Maezaki, Ayako Ohashi-Kobayashi, Yasuyuki Fujimoto, Masatomo Maeda, Takao Yamori, Takehiko Yoshimitsu, Tetsuaki Tanaka
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 18 ページ: 8630-8641
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2010.10.004
  • 査読あり
• [学会発表] チオフェン環を導入したアセトゲニン類アナログの合成と抗腫瘍活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,伏見哲也,立川貴啓,戸田雄也,大槻一文,好光健彦,田中徹明,岡村睦美,矢守隆夫,岩﨑宏樹,山下正行
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] C35-フッ素化solaminの合成とミトコンドリア複合体I阻害活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 嘉納将文,小島直人,須賀友規,大槻一文,田中徹明,安部真人,三芳秀人,岩﨑宏樹,山下正行
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] バンレイシ科アセトゲニン誘導体NK-0045の抗腫瘍活性と作用機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤塚明宣,岡村睦美,小島直人,矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] バンレイシ科アセトゲニン類をモチーフとする新規抗がんリード化合物の創製研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人
  • 学会等名: 生物分子システムに基づく創薬科学フロンティア研究成果発表会
  • 発表場所: 京都薬科大学(京都)
  • 年月日: 2012-12-17
• [学会発表] チオフェン環を導入したアセトゲニン類アナログの合成と抗腫瘍活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大槻一文,小島直人,伏見哲也,立川貴啓,戸田雄也,好光健彦,田中徹明,岡村睦美,矢守隆夫,岩﨑宏樹,山下正行
  • 学会等名: 第32回有機合成若手セミナー
  • 発表場所: 神戸薬科大学(兵庫)
  • 年月日: 2012-11-22
• [学会発表] ハイブリッド型アセトゲニン類の合成と抗腫瘍活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,大槻一文,伏見哲也,立川貴啓,戸田雄也,好光健彦,田中徹明,岡村睦実,矢守隆夫,岩﨑宏樹,山下正行
  • 学会等名: 第19回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学(大阪)
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] ハイブリッド型アセトゲニン類の複素環部位の変換と抗腫瘍活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,大槻一文,伏見哲也,立川貴啓,戸田雄也,好光健彦,田中徹明,岡村睦実,矢守隆夫,岩﨑宏樹,山下正行
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 武庫川女子大学(兵庫)
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] バンレイシ科アセトゲニ類の誘導体化によるバンレイシ科アセトゲニ類の誘導体化による新規抗がん剤の創製研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人
  • 学会等名: 立命館大学創薬基盤化学研究若手セミナー特別講演会
  • 発表場所: 立命館大学(滋賀)
  • 年月日: 2012-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] 複素環置換バンレイシ科アセトゲニン類の合成と生物活性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,岡村睦美,矢守隆夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] ハイブリッド型アセトゲニン類の合成と抗腫瘍活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,大槻一文,岡村睦美,矢守隆夫
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場(福岡)
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 光学活性2-オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,西島尚吾,柘植薫,田中徹明
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-03-20
• [学会発表] 含フッ素アセトゲニンアナログの合成と生物活性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島直人
  • 学会等名: 第2回Cancer Cell Informaticsによる創薬研究会
  • 発表場所: 東京理科大学(東京)
  • 年月日: 2012-02-09
• [学会発表] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Heterocyclic Analogues of Antitumor Annonaceous Acetogenins (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Tetsuya Fushimi, Takahiro Tatsukawa, Takao Yamori, Tetsuaki Tanaka
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] 蛍光標識化アセトゲニン類の収束的合成法の開発とその細胞内動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 須賀友規,小島直人,森岡建州,矢野昌弘,浦辺大輔,前﨑直容,大橋綾子,藤本康之,前田正知,矢守隆夫,田中徹明
  • 学会等名: 第31回有機合成若手セミナー
  • 発表場所: 京都大学(京都)
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] プロピオレートを求核剤とするアルデヒドの不斉アルキニル化反応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,西島尚吾,柘植薫,田中徹明
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島)
  • 年月日: 2011-11-07
• [学会発表] 蛍光標識化アセトゲニン類の収束的合成法の開発とその細胞内動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,須賀友規,森岡建州,矢野昌弘,浦辺大輔,前﨑直容,大橋綾子,藤本康之,前田正知,矢守隆夫,田中徹明
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸学院大学(兵庫)
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] C-35フッ素化アセトゲニン類の合成とがん細胞に対する増殖抑制活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,須賀友規,林宏美,鈴木哲,矢守隆夫,前﨑直容,田中徹明
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館(熊本)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 蛍光標識化アセトゲニン類の収束的合成法の開発とその細胞内動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,森岡建州,矢野昌弘,須賀友規,前﨑直容,大橋綾子,藤本康之,前田正知,田中徹明
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館(熊本)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 抗腫瘍活性アセトゲニンの含フッ素アナログの合成と活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,矢守隆夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 蛍光標識化アセトゲニン類の収束的合成法の開発とその細胞内動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,矢守隆夫
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療研究学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京)
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] バンレイシ科アセトゲニン類をリードとする新規抗腫瘍活性物質の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人
  • 学会等名: 大阪大谷大学薬学部講義
  • 発表場所: 大阪大谷大学(大阪)
  • 年月日: 2011-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] 含窒素複素環導入アセトゲニン類の構造活性相関研究:THF環と含窒素複素環の結合様式の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,戸田雄也,伏見哲也,立川貴啓,矢守隆夫,前﨑直容,田中徹明
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡県立大学(静岡)
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] C35-フッ素化アセトゲニン類の合成とがん細胞に対する増殖抑制活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,須賀友規,林宏美,鈴木哲,矢守隆夫,前﨑直容,田中徹明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都テルサ(京都)
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] 含窒素複素環導入アセトゲニン類の構造活性相関研究:THF環と含窒素複素環の結合様式の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 戸田雄也,伏見哲也,立川貴啓,前﨑直容,矢守隆夫,小島直人,田中徹明
  • 学会等名: 第30回有機合成若手セミナー
  • 発表場所: 大阪府立大学(大阪)
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] 含窒素複素環を有するアセトゲニン類縁体の合成とがん細胞増殖抑制活性の評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,伏見哲也,立川貴啓,横畠弘宜,戸田雄也,前﨑直容,矢守隆夫,田中徹明
  • 学会等名: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県産業労働センター(愛知)
  • 年月日: 2010-11-02
• [学会発表] 含窒素複素環導入アセトゲニン類の構造活性相関研究:THF環と含窒素複素環の結合様式の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,戸田雄也,伏見哲也,立川貴啓,前﨑直容,矢守隆夫,田中徹明
  • 学会等名: 第60回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 摂南大学(大阪)
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] 複素環導入アセトゲニン類縁体の合成とがん細胞増殖抑制活性の評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,伏見哲也,立川貴啓,横畠弘宜,戸田雄也,前﨑直容,矢守隆夫,田中徹明
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台市民会館(宮城)
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] 抗腫瘍活性バンレイシ科アセトゲニン類をリードとする新規抗腫瘍活性物質の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人
  • 学会等名: 第1回Cancer Cell Informaticsによる創薬研究会
  • 発表場所: がん研究会(東京)
  • 年月日: 2010-09-14
• [学会発表] 抗腫瘍活性アセトゲニンの含フッ素アナログの合成と活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小島直人,須賀友規,林宏美,鈴木哲,前﨑直容,矢守隆夫,田中徹明
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療研究学会学術集会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] Synthesis of heterocyclic analogues of acetogenins and their growth inhibitory activity against human cancer cell lines (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Tetsuya Fushimi, Takahiro Tatsukawa, Tetsuaki Tanaka
  • 学会等名: Eleventh Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: 北京(中国)
  • 年月日: 2010-06-23
• [学会発表] Design, synthesis and biological evaluation of fluorinated analogues of Annonaceous acetogenins (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kojima, Yuki Suga, Hiromi Hayashi, Satoshi Suzuki, Tetsuaki Tanaka
  • 学会等名: Eleventh Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: 北京(中国)
  • 年月日: 2010-06-23
• [備考] 第19回天然薬物の開発と応用シンポジウム(2012年11月2日)での研究発表が評価され,優秀発表賞を受賞した.
• [産業財産権] ヒトのがん細胞の増殖を抑制するための化合物及び医薬 (2012)
  • 発明者名: 小島直人,矢 守隆夫,岡村睦美,田 中徹明,伏見哲也
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-008693
  • 出願年月日: 2012-01-19
  • 外国