ヒト iPS 細胞の肝細胞及び胆管上皮細胞への分化と創薬研究への応用

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390028
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 大森 栄 信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
• 研究分担者: 松永 民秀 名古屋市立大学, 薬学研究科, 教授 (40209581) ; 中村 克徳 名古屋市立大学, 薬学研究科, 准教授 (20361363) ; 山折 大 信州大学, 医学部附属病院, 准教授 (40360218)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 薬物動態 / 代謝学

研究概要

ヒト肝細胞は創薬研究において薬物動態学的試験に有用である。しかし、ヒト初代肝細胞はロット差が極めて大きいことが問題である。また、小腸は肝臓と同様薬物動態において重要な臓器であるが、ヒト腸管上皮細胞は入手が極めて困難である。そのため、Caco-2細胞やMDCK細胞などのがん細胞であり、小腸以外の細胞が用いられている。本研究において、ヒトiPS細胞から薬物代謝酵素活性を有する肝細胞様細胞及び腸管上皮細胞様細胞を得ることができた。また、目的とする細胞は低分子化合物を添加することで効率良く得られた。以上の結果より、低分子化合物を用いて分化誘導されたヒトiPS細胞由来肝細胞及び腸管上皮細胞は薬物動態試験に有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor 6 activates the transcription of CYP3A4 in hepatocyte-like cells differentiated from human induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Takahashi S, Numata Y, Narita M, Tanaka Y, Kondo Y, Matsunaga T, Ohmori S, Nagata K
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet.
  • DOI: DOI:;10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical evidence of the pharmacokinetics change in thalidomide therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Matsuzawa N, Ohmori S, Ando Y, Yamazaki H, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 28 ページ: 38-43
  • DOI: DOI:;10.2133/dmpk.DMPK-12-RV-089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of monkey embryonic stem cells to hepatocytes by feeder-free dispersion culture and expression analyses of cytochrome P450 enzymes responsible for drug metabolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama J, Matsunaga T, Yamaori S, Sakamoto S, Kamada N, Nakamura K, Kikuchi S, Ohmori S
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36 ページ: 292-298
  • DOI: DOI:;10.1248/bpb.b12-00866.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of human embryonic stem cell-derived hepatocyte-like cells for detection of CYP1A inducers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H, Matsunaga T, Aikawa K, Kamada N, Nakamura K, Ichikawa H, Sasaki K, Ohmori S
  • 雑誌名: Drug Metabol. Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 598-604
  • DOI: DOI:;10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of CYP3A induction by glucocorticoids in human fetal liver cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Maruyama M, Matsubara T, Nagata K, Yamazoe Y, Ohmori S
  • 雑誌名: Drug Metabol Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 653-657
  • DOI: DOI:;10.2133/dmpk.DMPK-12-NT-018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower expression of HNF4α and PGC1α might impair rifampicin-mediated CYP3A4 induction under conditions where PXR overexpressed in human fetal liver cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takezawa T, Matsunaga T, Aikawa K, Nakamura K, Ohmori S
  • 雑誌名: Drug Metabol Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 430-438
  • DOI: DOI:;10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of hypoxia-inducible factor-1α chemical stabilizer, CoCl_2 and hypoxia on gene expression of CYP3As in human fetal liver cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Matsunaga T, Aonuma A, Sasaki T, Nagata K, Ohmori S
  • 雑誌名: Drug Metabol Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 398-404
  • DOI: DOI:;10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-074.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP3As gene expression and testosterone 6β-hydroxylase activity in human fetal membranes and placenta at full term (2010)
  • 著者名/発表者名: Maezawa K, Matsunaga T, Takezawa T, Kanai M, Ohira S, Ohmori S
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 33 ページ: 249-254
  • DOI: DOI:;10.1248/bpb.33.249.
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト iPS 細胞由来肝細胞の剥離・凍結保存法の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三森佳代,近藤祐樹,吉橋幸美,荻原留理,岩尾岳洋,松永民秀
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞の肝細胞への分化における変法 L-15 培地及び血清の効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉橋幸美,近藤祐樹,三森佳代,杉山留理,岩尾岳洋,金濱吉範,牧与志幸,松永民秀
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] Small molecule compounds enhance differentiation to hepatocytes from human induced pluripotent stem cells(低分子化合物はヒト人工多能性幹細胞から肝細胞への分化を促進する). (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤祐樹,岩尾岳洋,吉橋幸美,三森佳代,杉山留理,佐々木崇光,永田 清,黒瀬光一,丹羽卓朗,山折 大,大森 栄,中村克徳,松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Generation of human induced pluripotent stem cell derived enterocytes with peptide transport function(ペプチド輸送機能を有するヒト iPS 細胞由来腸管細胞の作製) (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩尾岳洋,中村克徳,永田 清,松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Differentiation into functional enterocyte-like cells from human induced pluripotent stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Iwao, Kiyoshi Nagata, Tamihide Matsunaga
  • 学会等名: 19th Microsomes and Drug Oxidations (MDO) and 12th European Regional International Society for the Study of Xenobiotics (ISSX) Meeting
  • 発表場所: (Noordwijk aan Zee, The Netherlands).
  • 年月日: 20120617-21
• [学会発表] 疾患及び創薬研究の新規材料として期待されるヒト iPS 細胞 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 桜山ウイルス研究会(特別講演)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-11-28
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞から肝細胞への分化に対する低分子化合物の効果. (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤祐樹,三森佳代,吉橋幸美,杉山留理,岩尾岳洋,黒瀬光一,松永民秀
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞の肝細胞への分化に与えるクエルセチンの効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤祐樹,岩尾岳洋,斎藤昌良,丹羽卓朗,黒瀬光一,永田 清,松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第26回年会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] ヒト ES 及び iPS 細胞の肝細胞への分化と薬物動態試験への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 第15回薬物動態談話会セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-25
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞からの肝細胞への効率的な分化方法の検討. (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤祐樹,岩尾岳洋,三森佳代,吉橋幸美,大森 栄,松永民秀
  • 学会等名: 第57回日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-07-09
• [学会発表] ヒト iPS 細胞の肝細胞様細胞への分化と薬物代謝酵素の発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀,近藤祐樹,岩尾岳洋,大森 栄
  • 学会等名: 日本法中毒学会第30 年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞の肝細胞への分化と薬物代謝酵素の発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤祐樹,鎌田 昇,坂本 栄,松永民秀,大森 栄
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 正常ヒト胎児肝細胞のCYP3A 発現に及ぼす擬似低酸素誘導化合物デフェロキサミンの影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青沼安希子,鈴木英二,中村克徳,松永民秀,大森 栄
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30