Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－Ｔｉｅ２システムによる血管安定化・不安定化機構の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390040
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 福原 茂朋 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 細胞機能研究室長 (70332880)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 血管安定化 / アンジオポエチン / 血管新生 / Tie-2

研究概要

Angiopoietin-1（Ang1）は、血管内皮細胞に発現するTie2受容体を介して、血管安定化と血管新生の相反する機能を制御する。本年度は、Ang1/Tie2シグナルが、血管構造を安定化するメカニズムを解析し、以下の研究成果を得た。
１. これまでに我々は、Ang1/Tie2シグナルが低分子量G蛋白質Rap1を介して内皮細胞間接着を増強することを示している。本年度は、Rap1が内皮細胞間接着を増強する機構を解析した。その結果、Rap1は細胞間接着部位でCdc42を活性化し、ミオシンリン酸化酵素MRCKを細胞間接着部位にリクルートすること、さらに、MRCKは、細胞間接着部位でミオシンIIを活性化し、細胞間接着部位に沿ってアクチン繊維を形成することで、細胞間接着を増強することを明らかにした。また、Rap1は、Cdc42のグアニンヌクレオチド交換因子であるFGD5を介して、Cdc42を細胞間接着部位で活性化することを示した（J. Cell Biol. in revision）。
２. 我々は以前、Ang1/Tie2シグナルがDelta-like 4（Dll4）/Notchシグナルを介して血管を安定化することを、in vitroの培養内皮細胞系を用いて示した（J. Biol. Chem. 2011）。本年度は、血管内皮細胞で特異的に細胞周期バイオセンサーFucciを発現するゼブラフィッシュを用いて、Dll4/Notchシグナルが血管構造を安定化する機構を解析した。その結果、Dll4/Nocthシグナルは、内皮細胞の細胞周期を負に制御し、細胞増殖を抑制することで、血管構造を安定化することを明らかにした（現在投稿中）。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PDZ-RhoGEF and LARG are essential for embryo development, and provide a link between thrombin and LPA receptors and Rho activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Mikelis C.M. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.428599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arhgef15 promotes retinal angiogenesis by mediating VEGF-induced Cdc42 activation and potentiating RhoJ inactivation in endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara S., Fukushima Y., Fukuhara S., Jakt L.M., Okada M., Shimizu Y., Hata M., Nishida K., Negi A., Hirashima M., Mochizuki N., Nishikawa S. and Uemura A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e45858
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0045858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor cell-derived angiopoietin-like protein ANGPTL2 is a critical driver of metastasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo M., Nakano M., Kadomatsu T., Fukuhara S., Kuroda H., Mikami S., Hato T., Aoi J., Horiguchi H., Miyata K., Odagiri H., Masuda T., Harada M., Horio H., Hishima T., Nomori H., Ito T., Yamamoto Y., Minami T., Okada S., Takahashi T., Mochizuki N., Iwase H., Oike Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 72 ページ: 1784-1794
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3878 doi:10.1161/CIRCEP.111.967604
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 expressed on endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S. et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 122 ページ: 1416-1426
  • DOI: 10.1172/JCI60746.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochalasin D enhances the accumulation of a protease-resistant form of prion protein in ScN2a Cells: Involvement of PI3 kinase/Akt signaling pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T. et al.
  • 雑誌名: Cell Biol. Int. 巻: 36 ページ: 1223-1231
  • DOI: 10.1042/CBI20120329
  • 査読あり
• [雑誌論文] A connexin 40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makita N. et al.
  • 雑誌名: Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 巻: 5 ページ: 3508-3519
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.111.967604
  • 査読あり
• [学会発表] スフィンゴシン-１-リン酸を介した血管内皮細胞による免疫系の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第42回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130209-20130209
• [学会発表] In vivo imaging of signal transduction pathways involved in angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: 第42回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20121205-20121205
• [学会発表] スフィンゴシン-１-リン酸トランスポーターSpns2の生理的機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 生理研研究会「細胞センサーの分子機構・相互関連・ネットワーク研究会」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 20121130-20121130
• [学会発表] イメージングによる血管新生メカニズムの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 日本動物学会第83回大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120913-20120913
• [学会発表] 蛍光生体イメージングによる血管新生メカニズムの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第22回日本数理生物学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20120912-20120912
• [図書] 血管新生研究の最先端、「in vivoイメージング」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 若山 勇紀、福原 茂朋
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] Signaling pathways regulating endothelial cell-cell junctions as a barrier to tumor metastasis. In “Tight junctions in cancer metastasis” (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S. et al.
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Springer
• [図書] 血管新生研究の最先端、「血管新生に関わる細胞内シグナル伝達」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 茂朋
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 再生医療、学会印象記「第19回日本血管生物医学会学術集会」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 茂朋
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルビュー社