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2011 年度 実績報告書

カロリー制限によるミトコンドリアレトログレードシグナルを介した老化制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22390042
研究機関長崎大学

研究代表者

下川 功  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70187475)

研究分担者 千葉 卓哉  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (40336152)
森 亮一  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (30509310)
キーワード老化 / ミトコンドリア / カロリー制限
研究概要

本研究は、カロリー制限(CR)によるミトコンドリアの機能変化と引き続く細胞質、核へのシグナル(retrograde signal from mitochondrion-to-nucleus、以下、レトログレードシグナル)の活性化という観点から、ほ乳類の老化、寿命制御機構を解明することを目的としている。本年度は、これまでの研究に基づき、Cox6b1の発現を制御する因子としてGlycogen synthase kinase (GSK)-3bとの関係を中心に検討した。GSK3bの阻害剤は、Cox6b1の発現を上昇させた。CRラット肝臓において、実際にGSK3bのリン酸化型(不活化型)が増加していた。以上の結果は、CRがGSK3b系シグナルを抑制することによって、Cox6b1の発現を上昇させ、ミトコンドリアの機能、ストレス耐性を増強していることを示唆している。現在、さらに、GSK3bがCox6b1をリン酸化しているか、Cox6b1とGSK3bの物理的な結合があるか、という点について、ウエスタンブロット、免疫沈降法などを用いて検討している。また、GSK3bの上流のキチーゼの同定も試みている。加えて、Cox6b1の発現増加にともなう呼吸鎖複合体の機能変化を検証している。Cox6b1過剰発現マウスを作製し、現在、動物コロニーを樹立するために、マウスを繁殖している。実験群が整えば、マウス個体を用いた解析を行う予定である。ストレス応答、パーキンソン病モデルを用いた疾患に対する影響などを検討し、最終的には寿命や自然発症性疾患への影響をみることによって、ミトコンドリア機能制御による老化制御シグナルの解析を試みる。老化制御シグナルとして特にSirtuin、FoxO、p53などの分子との関連性を明らかとする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞レベルにおける解析と平行して、Cox6b1過剰発現マウスがすでに作製され、現在実験コロニーを樹立中である。H24年度から動物個体レベルにおける表現型解析が可能となり、当初の実験計画にそっておおむね順調に進んでいると判断される。

今後の研究の推進方策

細胞レベルの研究から、Cox6b1過剰発現マウスを用いた研究を中心に行う。表現型が確認できれば、次にCox6b1ノックアウトマウスの作製へと進展させる。これらの遺伝子改変マウスの寿命集団を作成し、個体レベルにおけるミトコンドリア機能制御と老化の関係明らかにする。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Modest inhibition of the growth hormone axis does not affect mitochondrial reactive oxygen species generation or redox state, unlike calorie restriction2011

    • 著者名/発表者名
      Hayashida T, Shimokawa I, 他
    • 雑誌名

      Geriatr Gerontol Int

      巻: 11 ページ: 496-503

    • DOI

      doi:10.1111/j.1447-0594.2011.00692.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pカロリー制限の抗老化効果2011

    • 著者名/発表者名
      下川功
    • 雑誌名

      消化器内科

      巻: 53 ページ: 258-263

  • [学会発表] A potential role for Cox6b1, a subunit of mitochondrial respiratory complex IV, in the effect of dietary restriction2012

    • 著者名/発表者名
      Shimokawa I
    • 学会等名
      The 4th Hallym-Nagasaki-Extended Joint Meeting
    • 発表場所
      ソウル、韓国(招待講演)
    • 年月日
      2012-02-28

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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