酸化LDL・血小板一白血球の血管壁作用を劇的に強める内因性因子の病態生理的意義

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390051
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 沢村 達也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (30243033)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 酸化 / LDL / LOX-1 / 血小板 / 血栓

研究概要

酸化LDL受容体LOX-1が酸化LDLを結合する際に、その結合を数十倍のオーダーで高める血中分子(以下co-factorと呼ぶ)を同定した。co-factorはLOX-1に強力に結合し、動脈硬化、血栓形成に重要な働きをもつ活性化血小板との結合を強く促進し、凝固系活性化にも関与していることがわかった。本研究によって、co-factorとLOX-1の相互作用によって起こる動脈硬化性疾患の主要な病態生理的意義が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Davidge, S.T. and Kenny, L.C. : Lectin-like oxidized low-density lipoprotein l(LOX-l) receptor inhibition protects against pre-elamspsia plasma mediated vascular dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: English, F.A., McCarthy, F.P., McSweeney, C.L., Quon, A.L., Morton, J.S., Sawamura, T.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 26 ページ: 279-286
  • DOI: doi:10.1093/ajh/hps035
• [雑誌論文] Small dense low-density lipoproteins cholesterol can predict incident cardiovascular disease in an urban Japanese cohort : The Suita study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai, H., Kokubo, Y., Watanabe, M., Sawamura, T., Ito, Y., Minagawa, A., Okamura, T. and Miyamato, Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 20 ページ: 195-203
  • DOI: doi:10.5551/jat.14936
• [雑誌論文] Dietary cholesterol oxidation products accelerate plaque destabilization and rupture associated with monocyte infiltration/activation via the MCP-1-CCR2 pathway in mouse brachiocephalic arteries : Therapeutic effects of ezetimibe. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Nakano, K., Katsuki, S., Matoba, T., Osada, K., Sawamura, T., Sunagawa, K. and Egashira, K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 19 ページ: 986-998
  • DOI: doi:10.5551/jat.13391
• [雑誌論文] Lectin-like oxidized low-density lipoprotein 1 receptor in a reduced uteroplacental perfusion pressure rat model of preeclampsia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morton, J.S., Abdalvand, A., Jiang, Y., Sawamura, T., Uwiera, R.R. and Davidge, S.T.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59 ページ: 1014-1020
  • DOI: doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.191825
• [雑誌論文] Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 signal is a potent biomarker and therapeutic target for human rheumatoid arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, M., Ito, H., Akiyoshi, M., Kume, N., Yoshitomi, H., Mitsuoka, H., Tanida, S., Murata, K., Shibuya, H., Kasahara, T., Kakino, A., Fujita, Y., Sawamura, T., Yasuda, T. and Nakamura, T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64 ページ: 1024-1034
  • DOI: doi:10.1002/art.33452
• [雑誌論文] Lectin-like oxidized LDL receptor 1 is involved in CRP-mediated complement activation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Yamaguchi, S., Kakino, A., Iwamoto, S., Yoshimoto, R. and Sawamura, T.
  • 雑誌名: Clin Chem 巻: 57 ページ: 1398-1405
  • DOI: doi:10.1373/clinchem.2011.168625
• [雑誌論文] An alternative protein standard to measure activity of LOX-1 ligand containing apoB (LAB)-utilization of anti-LOX-1 single- chain antibody fused to apoB fragment. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, S., Fujita, Y., Kakino, A., Yanagida, K., Matsuda, H., Yoshimoto, R. and Sawamura, T.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 18 ページ: 818-828
  • DOI: doi:10.5551/jat.9142
• [雑誌論文] LOX-1 deletion improves neutrophil responses, enhances bacterial clearance, and reduces lung injury in a murine polymicrobial sepsis model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wu, Z., Sawamura, T., Kurdowska, A.K., Ji, H.L., Idell, S. and Fu, J.
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: 79 ページ: 2865-2870
  • DOI: doi:10.1128/IAI.01317-10
• [雑誌論文] Associations of atherosclerotic risk factors with oxidized low-density lipoprotein evaluated by LOX-1 ligand activity in healthy men. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K., Suehiro, A., Nakanishi, M., Sawamura, T. and Wakabayashi, I.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 ページ: 1643-1647
  • DOI: doi:10.1016/j.cca.2011.05.022
• [雑誌論文] Procyanidins are potent inhibitors of LOX-1 : a new player in the French Paradox. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka, T., Fujita, Y., Sato, Y., Nakano, A., Kakino, A., Ohshima, S., Kanda, T., Yoshimoto, R. and Sawamura, T.
  • 雑誌名: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 巻: 87 ページ: 104-113
  • DOI: doi:10.2183/pjab.87.104
• [雑誌論文] LOX index, a novel predictive biochemical marker for coronary heart disease and stroke. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Okamura, T., Kokubo, Y., Fujita, Y., Sato, Y., Nakanishi, M., Yanagida, K., Kakino, A., Iwamoto, S., Watanabe, M., Ogura, S., Otsui, K., Matsuda, H., Uchida, K., Yoshimoto, R. and Sawamura, T.
  • 雑誌名: Clin Chem 巻: 56 ページ: 550-558
  • DOI: doi:10.1373/clinchem.2009.140707
• [雑誌論文] Pitavastatin reduces lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 ligands in hypercholesterolemic humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, T., Fujita, M., Sawamura, T., Kakino, A., Sato, Y., Fujita, Y., Matsuda, H., Nakanishi, M., Uchida, K., Nakae, I., Kanda, H., Yoshida, A., Miwa, K., Hayashi, H., Mitsunami, K. and Horie, M.
  • 雑誌名: Lipids 巻: 45 ページ: 329-335
  • DOI: doi:10.1007/s11745-010-3402-7
• [学会発表] Measurement and manipulation of lox-1 ligand level to predict and to prevent (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuva Sawamura
  • 学会等名: 17th World Congress on Heart Disease
  • 発表場所: カナダ
  • 年月日: 20120727-30
• [学会発表] LOX-1研究を支えてくれた人と言葉 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120719-20
• [学会発表] Identification of an endogenous inhibitor to block the interaction between oxLDL and its receptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Akemi Kakino, Yoshiko Fujita, Tomohide Takaya, Shin Iwamoto, Tatsuya Sawamura
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120719-20
• [学会発表] Serum level of LOX-1 ligand containing apoB (LAB) was associated with an increased risk of subclinical atherosclerosis in us white and Japanese men (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamura, T., Sekikawa, A., Sawamura, T., Kadowaki,T., Kim Sutton-Tyrrell, Daniel Edmundowicz, Murakami, Y., Miura, K., Lewis H Kuller,Ueshima,H.
  • 学会等名: XVI International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: シドニー
  • 年月日: 20120325-29
• [学会発表] An endogenous oxidized LDL inhibitor Del-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Akemi Kakino, Yoshiko Fujita, Tomohide Takaya, Shin Iwamoto, Tatsuya Sawamura
  • 学会等名: XVI International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: シドニー
  • 年月日: 20120325-29
• [学会発表] Identification of Del-1 as an endogenous oxidized LDL inhibitor (2012)
  • 著者名/発表者名: 垣野明美、藤田佳子、高谷智英、岩元真、沢村達也
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] 内因性酸化LDL阻害分子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 垣野明美、藤田佳子、高谷智英、岩元真、沢村達也
  • 学会等名: 第8回宮崎サイエンスキャンプ
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 20120217-19
• [学会発表] LOX-1とそのリガンドを標的とした心血管病の診断・予防・治療の試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 関西広域バイオメディカルクラスター成果発表
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120131-021
• [学会発表] 変性LDLの考え方 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 地域イノベーション戦略支援プログラム神戸トライアルに関する研究者会議
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] 酸化LDL受容体LOX-1の機能を通してわかってきた心血管機能不全のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業・薬学総合研究所サイエンスフォーラム心血管系の老化と疾患に対する研究戦略
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] 心血管機能におけるLOX-1の意義とその診断治療への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第4回酸化LDL勉強会
  • 発表場所: 香川
  • 年月日: 2012-09-28
• [学会発表] 多機能受容体LOX-1の循環器疾患における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 明海大学第350回研修会(第219回大学院総合セミナー共催)
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] ヒト核内受容体PPARαによる生体防御レクチンMBL2の発現制御機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橘敬祐、竹内健太郎、稲田大彦、杉本研、石本憲司、田中十志也、楽木宏実、浜窪隆雄、酒井寿郎、児玉龍彦、沢村達也、土井健史
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 十年後の脳閉塞を予測する～新規バイオマーカー『LOX-index』～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第12回日本抗加齢医学会総会イブニングセミナー
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] 酸化LDL受容体LOX-1の研究からわかったこと (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 静岡県立大学薬学月例セミナー
  • 年月日: 2012-06-11
• [学会発表] 循環器臨床研究の今後の展望について (2012)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 21世紀の循環器医療を考える会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 天然物から見出したLOX-1アンタゴニスト・プロシアニジンはSHRSP血管壁への脂質沈着を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 垣野明美、西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、善本亮、沢村達也
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111125-26
• [学会発表] 心不全における左室LOX-1の発現量と可溶型LOX-1の血中濃度は心機能を反映する (2011)
  • 著者名/発表者名: 高谷智英、和田啓道、藤田佳子、森本達也、長谷川浩二、沢村達也
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111125-26
• [学会発表] 超高齢化社会への処方隻一酸化LDL受容体研究からの展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: Bio Japan 2011
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111005-07
• [学会発表] 高血圧性心不全モデルラットにおける左室LOX-1の発現量は心機能と相関する (2011)
  • 著者名/発表者名: 高谷智英、和田啓道、藤田佳子、森本達也、長谷川浩二、沢村達也
  • 学会等名: 第47回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110906-07
• [学会発表] Implication of small dense LDL as a risk for coronary artery disease in a urban Japanese cohort : The Suita study (2011)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Arai, Yoshihiko Kokubo, Makoto Watanabe, Yoshihiro Miyamoto, Tatsuya Sawamura. Tomonori Okamura
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110714-16
• [学会発表] Contribution of LOX-1 in the aortic aneurysm and effects of PI polyamide targeting LOX-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ayako Takasaka, Noboru Fukuda, Takahiro Ueno, Akiko Tunemi, Yoshiaki Kusumi, Yukihiko Orime, Motomi Shiono, Tatsuya Sawamura
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110714-16
• [学会発表] Procyanindin inhibits oxidized LDL binding to LOX-1 and suppresses vascular lipid accumulation in SHRSP rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryo Yoshimoto, Taichi Nshizuka, Yoshiko Fujita, Yuko Sato, Atsushi Nakano, Shunji Ohshima, Tomomasa Kanda, Tatsuya Sawamura
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110714-16
• [学会発表] プロシアニジンはLOX-1アンタゴニストであり、血管壁への脂質沈着を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 善本亮、西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、垣野明美、大嶋俊二、神田智正、沢村達也
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] 心不全Dahlラットの心機能低下に伴い左室LOX-1の発現は亢進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 高谷智英、和田啓道、藤田佳子、森本達也、沢村達也、長谷川浩二
  • 学会等名: 第21回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] 血管機能における変性LDL受容体LOX-1研究の新しい展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第4回最新動脈硬化フォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] 酸化LDL測定のための人工標準蛋白作製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩元真、藤田佳子、垣野明美、柳田一樹、善本亮、沢村達也
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会、第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] プロシアニジンは酸化LDL受容体LOX-1のアンタゴニストであり、ラット血管壁への脂質沈着を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 西塚太一、藤田佳子、佐藤優子、中野厚史、垣野明美、大嶋俊二、神田智正、善本亮、沢村達也
  • 学会等名: 第20回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20101111-12
• [学会発表] C-Reactive protein binds to LOX-1 and causes vascular dysfunction via complement activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Otsui, K., Kakino, A.,Yamaguchi, S.,Sato, Y., Yoshimoto, R., SawamuraX
  • 学会等名: 第14回国際SHRシンポジウム
  • 発表場所: モントリオール
  • 年月日: 20100922-27
• [学会発表] LOX-1 is involved in the complement activation by endogenous C-Reactive protein and myocardial reperfusion injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Otsui, K., Kakino, A.,Yamaguchi, S., Sato,Y., Yoshimoto, R.,Sawamura,T.
  • 学会等名: 15th World Cogress on Heart Disease
  • 発表場所: バンクーバー
  • 年月日: 20100724-28
• [学会発表] LOX-1 in cardiovascular dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawamura.T.
  • 学会等名: 15th World Cogress on Heart Disease
  • 発表場所: バンクーバー
  • 年月日: 20100724-28
• [学会発表] The effect of LOX-1 and LOX-1 ligands containing ApoB on the incidence of coronary heart disease and stroke in an 11-year population-based cohort study: The Suita study (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamura, T., Inoue, N., Kokubo, Y, Fujita, Y, Sato, Y., Watanabe, M。Sawamura,T.
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20100715-16
• [学会発表] LOχ-l,the oxidized LDL receptor, in cardiovascular dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: Basic Research Seminar at Texas Heart Institute
  • 発表場所: ヒューストン
  • 年月日: 20100531-0602
• [学会発表] LOX-1 in cardiovascular dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawamura, T.
  • 学会等名: New Frontier in Diagnosis and Management of CV Diseases in 2010
  • 発表場所: タイチェン
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] SHR-SPの血管壁脂質沈着におけるLOX-1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第13回Vitamin E Update Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-08-20
• [学会発表] 酸化LDL受容体LOX-1と心血管病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第3回臨床研究フォーラム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] CRP in LOX-1 Biology (2010)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: Workshop on C-Reactive Protein
  • 発表場所: バーミンガム
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] Recognition of endogenous C-reactive protein by LOX-1 abrogates myocardial infarction (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤田佳子,垣野明美,佐藤優子,善本亮,沢村達也
  • 学会等名: ISHR World Corgress 2010
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-05-13
• [備考]
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/index.html
• [産業財産権] 酸化LDL阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 沢村達也、垣野明美
  • 権利者名: 国立循環器病研究センター
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/52929
  • 出願年月日: 2013-02-07
  • 外国
• [産業財産権] 酸化LDL阻害剤 (2012)
  • 発明者名: 沢村達也、垣野明美
  • 権利者名: 国立循環器病研究センター
  • 産業財産権番号: 特願2012-027793
  • 出願年月日: 2012-02-10
• [産業財産権] 融合タンパク質、核酸、ベクター、細胞、LABの測定方法、並びに、LAB測定用キット (2010)
  • 発明者名: 沢村達也、岩元真
  • 権利者名: 国立循環器病研究センター、(株)バイオマーカーサイエンス
  • 産業財産権番号: 特願2010-251701,特開2012-100585
  • 出願年月日: 2010-11-10