滑脳症治療薬開発に向けた新戦略

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390056
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 山田 雅巳 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (10322851)
• 研究分担者: 片岡 洋祐 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター・細胞機能評価研究チーム, チームリーダー (40291033)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: LIS1 / カルパイン阻害剤 / 滑脳症 / 神経遊走 / 細胞内物質輸送 / 細胞質ダイニン

研究概要

本研究課題は、「滑脳症発症機構の分子レベルでの解明」と「滑脳症治療薬の開発」からその治療戦略の確立に挑んだ。新規カルパイン阻害薬探索の結果、SNJ1945を滑脳症治療薬の有力候補とした。SNJ1945による滑脳症モデル動物に対する個体レベルでの症状改善は、滑脳症の治療薬開発が大いに期待できる。 さらに、蛍光分子イメージングにより、神経細胞内の微小管上での分子動態を可視化し、Rab6aによるダイニンの活性化機構とLIS1機能不全の関係を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Post-natal therapeutic intervention for lissencephaly using a blood-brain-barrier permeable calpain inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiori Toba, Yasuhisa Tamura, Kanako Kumamoto, Masami Yamada, Keizo Takao, Satoko Hattori, Tsuyoshi Miyakawa, Yosky Kataoka, Mitsuyoshi Azuma, Kiyoshi Hayasaka, Masano Amamoto, Keiko Tominaga, Anthony Wynshaw-Boris, Mitsuhiro Kato and Shinji Hirotsune
  • 雑誌名: SNJ1945 Scientific Reports 巻: 3
  • DOI: doi:10.1038/srep 01224
  • 査読あり
• [雑誌論文] LIS1による細胞内ロジスティクスと滑脳症発症メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 雑誌名: 新学術領域研究・細胞内ロジスティクス班・ニュースレター ページ: 3-7
• [雑誌論文] 蛍光一分子イメージングを用いたLIS1の細胞内ロジスティクスと滑脳症発症機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 雑誌名: 物質・デバイス領域共同研究拠点研究成果報告集 ページ: 77-78
• [雑誌論文] カルパイン阻害剤による滑脳症の治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 雑誌名: 上原記念生命科学財団・研究報告集 巻: vol.25 ページ: 71
• [雑誌論文] LIS1による細胞内ロジスティクスと滑脳症の関係 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 雑誌名: 生物物理 巻: vol.51(6) ページ: 268-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel strategy for therapeutic intervention for the genetic disease; Preventing proteolytic cleavage using small chemical compound. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada, Shinji Hirotsune and Anthony Wynshaw-Boris
  • 雑誌名: The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 巻: vol. 42(9) ページ: 1401-1407
  • 査読あり
• [雑誌論文] A therapeutic intervention of gene disease by augmented recycling of target genes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada, Shinji Hirotsune and Anthony Wynshaw-Boris
  • 雑誌名: Future Neurology 巻: vol. 5(1) ページ: 5-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The essential role of LIS1, NDEL1 and Aurora-A in polarity formation and microtubules organization during neurogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada, Shinji Hirotsune and Anthony Wynshaw-Boris
  • 雑誌名: Focal Adhesion and migration 巻: vol. 4(2) ページ: 180-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab6a releases LIS1 from a dynein idling complex and activates dynein for retrograde movement.
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada, Kanako Kumamoto, Shintaro Mikuni, Yoshiyuki Arai, Masataka Kinjo, Takeharu Nagai, Yoshikazu Tsukasaki, Tomonobu M. Watanabe, Mitsuru Fukui, Mingyue Jin, Shiori Toba and Shinji Hirotsune
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] カルパイン阻害薬のin vitro神経細胞遊走活性による探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 科学技術振興機構(JST)・新技術説明会優良シーズ発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-25
• [学会発表] Rab6a releases LIS1 from a dynein idling complex and activates dynein for retrograde movement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: 第85回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Rab6a releases LIS1 from a dynein idling complex and activates dynein for retrograde movement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] LIS1による細胞内ロジスティックスと滑脳症発症の関係 文部科学省 科学研究費 「新学術領域研究」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第4回「細胞内ロジスティックス」班会議
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-06-15
• [学会発表] Inhibition of calpain increases LIS1(PAFAH1B1) and partially rescues in vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada, Takako Takitoh, Shinji Hirotsune
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-17
• [学会発表] Inhibition of calpain increases LIS1(PAFAH1B1) and partially rescues in vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada, Takako Takitoh, Shinji Hirotsune
  • 学会等名: 第84回日本生化学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Inhibition of calpain increases LIS1(PAFAH1B1) and partially rescues in vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-06-29
• [学会発表] LIS1による細胞内ロジスティックス 滑脳症発症の関係 文部科学省 科学研究費 「新学術領域研究」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第3回「細胞内ロジスティックス」 班会議
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2011-06-01
• [学会発表] A novel mechanism of plus-end- directed transport of cytoplasmic dynein and dynactins by kinesin-1.The role(s) of LIS1 and mNUDC in this process. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: International Symposium on Single-molecule nano detection and its application to life science
  • 発表場所: Hyogo, Awaji
  • 年月日: 2010-04-17
• [備考] 大阪市立大学・大学院医学研究科 細胞機能制御学
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/biochem2/
• [備考] 理化学研究所ライフサイエンス技術基盤研究センター・細胞機能評価研究チーム
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/clst/biofunct_dyn_img/img_funct/cell_funct_img/
• [産業財産権] 神経細胞の遊走障害を伴う疾患の判定方法 (2013)
  • 発明者名: 山田 雅巳
  • 権利者名: 大阪市立大学
  • 産業財産権番号: 特許 PIU‐15052
  • 出願年月日: 2013-02-05