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2012 年度 実績報告書

小胞体ストレス応答シグナルによる糖・脂質代謝制御機構の解明とその臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 22390061
研究機関徳島大学

研究代表者

親泊 政一  徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)

研究分担者 三宅 雅人  徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 特任助教 (30588976)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワード小胞体 / ストレス / PERK / eIF2α / 糖代謝 / 脂質代謝 / 体内時計
研究概要

小胞体ストレス応答の破綻により小胞体に蓄積する異常タンパク質は、糖尿病などさまざまな疾患の原因として注目されている。小胞体ストレス応答経路の中で、PERK経路は翻訳抑制と転写誘導を介して制御する複雑な応答である。その解析のために作製されたPERKノックアウトマウスは膵β細胞障害で糖尿病となる一方、PERKの下流であるeIF2αリン酸化部位のノックイン変異マウスは膵β細胞障害があるにも関わらず糖新生障害で低血糖と全く逆の表現型を示した。この複雑な表現型からPERK経路はこれまで知られていない代謝制御機構を持つことが明らかとなったが、これらのマウスは重篤な糖尿病や低血糖により生後すぐ死亡するので、さらなる解析が困難なことが技術的な問題点であった。この問題点を克服するために申請者らは肝臓、膵β細胞、骨格筋細胞、脂肪細胞特異的かつ人工リガンド依存的にPERKを活性化してeIF2αをリン酸化するトランスジェニックマウスの作製を行った。
肝細胞特異的なeIF2αリン酸は糖脂質代謝を制御し、膵β細胞特異的なeIF2αリン酸はインスリン分泌の制御に、脂肪細胞特異的なeIF2αリン酸は、脂質蓄積とエネルギー消費に、骨格筋特異的なeIF2αリン酸は、エネルギー消費の制御に働くことをそれぞれ見いだした。この分子メカニズムを明らかにするためマイクロアレイで網羅的な遺伝子発現解析を行い、分子機構を同定することができた。その結果を現在、論文投稿準備中である。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2012 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (18件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Brown Rice and Its Component, γ-Oryzanol, Attenuate the Preference for High-Fat Diet by Decreasing Hypothalamic Endoplasmic Reticulum Stress in Mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Kozuka C et al
    • 雑誌名

      Diabetes

      巻: 61 ページ: 3084-3093

    • DOI

      10.2337/db11-1767

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nanosecond pulsed electric fields act as a novel cellular stress that induces translational suppression accompanied by eIF2α phosphorylation and 4E-BP1 dephosphorylation.2012

    • 著者名/発表者名
      Morotomi-Yano K et al
    • 雑誌名

      Exp Cell Res.

      巻: 318 ページ: 1733-1744

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2012.04.016

    • 査読あり
  • [学会発表] miRNAを介した小胞体ストレス応答はグルコース応答性インスリン分泌に影響する

    • 著者名/発表者名
      伊藤 太二 他
    • 学会等名
      第85回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
  • [学会発表] miRNA を介した小胞体ストレス応答はグルコース応答性インスリン分泌に重要である

    • 著者名/発表者名
      親泊政一
    • 学会等名
      第85回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
  • [学会発表] miRNAを介した小胞体ストレスによる代謝制御-非古典的小胞体ストレス応答ー

    • 著者名/発表者名
      親泊政一
    • 学会等名
      第5回 東京糖尿病治療フォーラム
    • 発表場所
      東京会館(東京都)
    • 招待講演
  • [学会発表] 膵β細胞におけるグルコース応答性インスリン分泌低下に小胞体膜の流動性変化と小胞体ストレス応答が影響する

    • 著者名/発表者名
      倉橋 清衛 他
    • 学会等名
      第55回日本糖尿病学会学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
  • [学会発表] miRNAを介した小胞体ストレス応答はグルコース応答性のインスリン分泌に重要である

    • 著者名/発表者名
      親泊 政一 他
    • 学会等名
      第55回日本糖尿病学会学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
  • [学会発表] miRNAを介した小胞体ストレス応答制御機構と非古典的小胞体ストレス応答

    • 著者名/発表者名
      親泊政一
    • 学会等名
      第12回 日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • 招待講演
  • [学会発表] miRNAを介した小胞体ストレス応答による代謝制御―非古典的小胞体ストレス応答―

    • 著者名/発表者名
      親泊政一
    • 学会等名
      Diabetes Scientific Meeting in Kanazawa
    • 発表場所
      ホテル日航金沢(石川県)
    • 招待講演
  • [学会発表] 小胞体ストレス応答を標的とした創薬

    • 著者名/発表者名
      親泊政一
    • 学会等名
      Bio Japan 2012
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
  • [学会発表] 骨格筋での小胞体ストレスなどからのeIF2αリン酸化によるエネルギー消費の制御と抗肥満作用

    • 著者名/発表者名
      三宅 雅人 他
    • 学会等名
      第7回小胞体ストレス研究会
    • 発表場所
      広島大学医学部(広島県)
  • [学会発表] 小胞体ストレス伝達タンパク質ATF6βは成長軟骨細胞の機能成熟に重要である

    • 著者名/発表者名
      佐藤亮祐 他
    • 学会等名
      第7回小胞体ストレス研究会
    • 発表場所
      広島大学医学部(広島県)
  • [学会発表] 骨格筋での小胞体ストレスなどによる eIF2αリン酸化はエネルギー消費を増大させて肥満を抑制する

    • 著者名/発表者名
      三宅 雅人 他
    • 学会等名
      第7回臨床ストレス応答学会大会
    • 発表場所
      東京女子医科大学弥生記念講堂(東京都)
  • [学会発表] 骨格筋での小胞体ストレスなどによる eIF2a リン酸化はエネルギー消費を増大させて肥満を抑制する

    • 著者名/発表者名
      三宅雅人 他
    • 学会等名
      第 24 回 分子糖尿病学シンポジウム
    • 発表場所
      品川インターシティ(東京都)
  • [学会発表] 骨格筋における小胞体ストレスなどからのeIF2αリン酸化はエネルギー消費を制御して食事性肥満を防ぐ

    • 著者名/発表者名
      三宅 雅人 他
    • 学会等名
      第85回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
  • [学会発表] DSS誘発性大腸炎モデルを用いたATF6αとATF6βの機能解析

    • 著者名/発表者名
      高原一菜 他
    • 学会等名
      第85回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
  • [学会発表] FGFR3遺伝子異常による軟骨異形成症における小胞体ストレスの関与

    • 著者名/発表者名
      佐藤 亮祐 他
    • 学会等名
      第85回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
  • [学会発表] 小胞体ストレスなどにより活性化されるPERK-eIF2αリン酸化シグナルによる脂肪細胞機能調節の解明

    • 著者名/発表者名
      野村 明利 他
    • 学会等名
      第85回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
  • [学会発表] 飽和脂肪酸による膵β細胞のインスリン分泌低下には小胞体膜流動性の変化による小胞体ストレスが関与し、PERK経路の活性化により改善される

    • 著者名/発表者名
      倉橋 清衛 他
    • 学会等名
      第85回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
  • [学会発表] Gamma-oryzanol, a major component of brown rice, improves feeding behavior by decreasing hypothalamic endoplasmic reticulum stress in mice.

    • 著者名/発表者名
      Chisayo Kozuka et al
    • 学会等名
      第90回 日本生理学会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都)

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公開日: 2014-07-24  

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