慢性疼痛における反応の場脊髄での細胞内情報伝達と細胞間生理活性物質の時空間的解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390063
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)
• 研究分担者: 松村 伸治 関西医科大学, 医学部, 講師 (70276393) ; 片野 泰代 関西医科大学, 医学部, 講師 (60469244) ; 矢尾 育子 関西医科大学, 医学部, 准教授 (60399681)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 慢性疼痛 / 疼痛の神経機構 / NMDA 受容体 / リン酸化カスケード / ミクログリア / プロスタグランジン / 術後鎮痛

研究概要

神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、末梢神経再生動物モデルでグルタミン酸受容体NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化が慢性疼痛の維持に必須であることや神経損傷を増悪させること、リン酸化カスケード、PGE2とNOが脊髄後角の活性化ミクログリアの遊走を阻害することを明らかにした。多光子励起顕微鏡や質量顕微鏡を用いて脊髄後角での神経回路網の時空間的解析を行った。さらに臨床応用をめざして、徐放剤による術後鎮痛法の開発や帯状疱疹後神経痛患者の脳脊髄液のプロテオミクス解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] The action site of the synthetic kainoid (2S,3R,4R)-3-carboxymethyl-4-(4-methylp henylthio) pyrrolidine-2-carboxylic acid (PSPA-4), an analogue of Japanese mushroom poison acromelic acid, for allodynia (tactile pain) (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Minami T, Mizuma H, Kanazawa, M, Doi H, Matsumura S, Lu J, Onoe H, Furuta K, Suzuki M and Ito S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2012.10.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ito S and Yao I SCRAPPER regulates the thresholds of long-term potentiation/depression, the bidirectional synaptic plasticity in hippocampal CA3-CA1 synapses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Setou M
  • 雑誌名: Neural Plast 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1155/2012/352829.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of cerebrospinal fluid before and after intrathecal injection of steroid into patients with postherpetic pain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lu J, Katano T, Nishimura W, Fujiwara S, Miyazaki S, Okasaki I, Aritake K, Urade Y, Minami T and Ito S
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 12 ページ: 3105-3112
  • DOI: doi:10.1002/pmic.201200125.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Tyr1472 phosphorylation of NMDA receptor NR2B subunit in postherpetic neuralgia in model mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Unezaki S, Sasaki A, Mabuchi T, Matsumura S, Katano T, Nishio N, Andoh T Nakazawa T Yamamoto T, Nakatsuka T, Kuraishi Y and Ito S
  • 雑誌名: Mol Pain 8 巻: 59(1-13)
  • DOI: doi:10.1186/1744-8069-8-59.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel strategy for the control of postoperative pain: Long-lasting effect of an implanted analgesic hydrogel in a rat model of postoperative pain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Kaibori M, Matsumura S, Kwon A-Hand Ito S
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 114 ページ: 1338-1345
  • DOI: doi:10.1213/ANE.0b013e31824b26a2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of acetylcholine distribution in central nervous system tissue sections by tandem imaging mass spectrometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Y, Zaima N, Setou M, Ito S andYao I
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 403 ページ: 1851-1861
  • DOI: doi:10.1007/s00216-012-5988-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of NIPSNAP1 as a nocistatin-interacting protein involving pain transmission. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuda-Ashitaka E, Minami T, Tsubouchi S, Kiyonari H, Iwamatsu A, Noda T, Handa H and Ito S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 10403-10413
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M111.271866.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ノシセプチンとノシスタチン (2012)
  • 著者名/発表者名: 芦高恵美子, 伊藤誠二
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 30 ページ: 148-151
• [雑誌論文] Rapid S-nitrosylation of actin by NO-generating donors and in inflammatory pain model mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lu J, Katano T, Uta D, Furue H and ItoS
  • 雑誌名: Mol Pain7 巻: 101(1-13)
  • DOI: doi:10.1186/1744-8069-7-101.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of an acromelic acid A analog-based 11C-labeled PET tracer for exploration of the site of action of acromelic acid A in allodynia induction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa M, Furuta K, Doi H, Mori T, Minami T and Ito S
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 21 ページ: 2017-2020
  • DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2011.02.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of spinal phosphorylation cascade of Tyr1472-NR2B, Thr286-CaMKII, and Ser831-GluR1 in neuropathic pain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Nakazawa T, Nakatsuka T, Watanabe M, Yamamoto T and Ito S
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 60 ページ: 609-616
  • DOI: doi:10.1016/j.neuropharm.2010.12.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of arginase II mRNA by nitric oxide using an in vitro model of gyrate atrophy of choroid and retina. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnaka M, Okuda-Ashitaka E, Kaneko S, Ando A, Maeda M, Furuta K, Suzuki M, Takahashi K and Ito S
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 52 ページ: 1493- 1500
  • DOI: doi:10.1167/iovs.10-5516.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic E3 ligase SCRAPPER in contextual fear conditioning; extensive behavioral phenotyping of Scrapper heterozygote and overexpressing mutant mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao I, Takao K, Miyakawa T, Ito S andSetou M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: e17317
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0017317.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 痛みの可塑性と慢性化脊椎 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤誠二,下條正仁,松村伸治
  • 雑誌名: 脊髄ジャーナル 巻: 24 ページ: 341-347
• [雑誌論文] 医薬品開発のためのペインクリニックの現状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南敏明,伊藤誠二
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 42 ページ: 474-480
• [雑誌論文] 医薬品開発のための慢性疼痛発生・維持機構の考え方 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤誠二,南敏明
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 42 ページ: 392-399
• [雑誌論文] A novel role of prostaglandin E2 in neuropathic pain: blockade of microglial migration in the spinal cord. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kunori S, Matsumura S, Okuda-Ashitaka E, Katano T, Audoly L, Urade Y and Ito S
  • 雑誌名: Glia 巻: 59 ページ: 208-218
  • DOI: doi:10.1002/glia.21090.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of nestin expression in the spinal cord of GFP transgenic mice after peripheral nerve injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S, Takagi K, Okuda-Ashitaka E, Lu J, Naritsuka H, Yamaguchi M and Ito S
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 170 ページ: 942-953
  • DOI: doi:10.1016/j.neuroscience.2010.07.034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel cis-active structures in the coding region mediate CRM1-dependent nuclear export of IFN-α1 mRNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hashimoto I, Nishizawa M, ItoS and Yamada H
  • 雑誌名: Med Mol Morph 巻: 43 ページ: 145-157
  • DOI: doi:10.1007/s00795-010-0492-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of CaMKII activation and attenuation of neuropathic pain in mice lacking NR2B phosphorylated at Tyr1472. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S, Kunori S, Mabuchi T, Katano T, Nakazawa T, Abe T, Watanabe M, Yamamoto T, Okuda-Ashitaka E and Ito S
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 32 ページ: 798-810
  • DOI: doi:10.1111/j.1460-9568.2010.07348.x.
  • 査読あり
• [学会発表] Imaging of acetylcholine in the nerve tissue sections with mass spectrometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yao I, Sugiura Y, Zaima N, Setou M andIto S
  • 学会等名: The 42nd annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Search of neuropathic pain related proteins in neuropathic pain model mice by iTRAQ proteome analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Fukuda M, Okumura N, NakazawaT, Yamamoto T, Takao T and Ito S
  • 学会等名: The 42nd annual meeting of the Society forNeuroscience
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Characterization of postherpetic neuralgia in mice with knock-in mutation of NMDA receptor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito S. Sasaki A, Unezaki S, Andoh T, Matsumura S, Katano T, Nishio N, Nakatsuka T, Kuraishi Y and Minami T
  • 学会等名: 14th World Congress on Pain, Milano
  • 発表場所: ITALY
  • 年月日: 20120827-31
• [学会発表] Visualization of acetylcholine distribution in the brain by imaging mass spectrometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yao I, Sugiura Y, Zaima N, Setou M andIto S
  • 学会等名: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: Vancouver, CANADA
  • 年月日: 20120519-25
• [学会発表] Functional analysis of neuropathic pain- related protein in vivo. 神経障害性疼痛関連分子の同定と機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片野泰代, 山崎真弥, 阿部学, 福田正史, 奥村宣明, 中澤敬信, 高尾敏文, 山本雅, 崎村健二, 伊藤誠二
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡, 福岡国際 会議場・マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20120214-16
• [学会発表] Optimization of conditions for acetylcholine detection in the nerve tissue sections by imaging mass spectrometry (2012)
  • 著者名/発表者名: Yao I, Sugiura Y, Zaima N, Setou M andIto S
  • 学会等名: 19th International Mass SpectrometryConference
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-09-17
• [学会発表] The activation of NR2B-NMDAR by phosphorylation of Tyr1472-NR2B triggers phosphorylation cascade in neuropathicpain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Katano T and Ito S
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Society forNeuroscience
  • 発表場所: Washington, U.S.A.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Synaptic E3ligase SCRAPPER is crucial for hippocampus-dependent fear memory formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao I, Takao K, Miyakawa T, Ito S andSetou M
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, U.S.A.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Blockade of microglial migration in the spinal cord by prostaglandin E2 via EP2. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kunori S, Matsumura S, Katano T, Urade Y and Okuda-Ashitaka E
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, U.S.A.
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Ascorbic acid and N-acetyl cysteine protects diabetic heart from ischemia/ reperfusion injury by increasing tetrahydrobiopterin and inhibiting iNOS Uncoupling. (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡崎徹, 大谷肇, 嶋津孝幸, 吉岡慶, 藤 田昌哲, 片野泰代, 伊藤誠二, 岩坂壽二
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜, パ シフィコ横浜
  • 年月日: 20110803-05
• [学会発表] 生体吸収性ハイドロゲルの手術創埋込みによる鎮痛薬の徐放効果を用いた革新的な術後鎮痛法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒木吉朗,海堀昌樹,松村伸治,伊藤誠二,權雅憲
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第45回大会
  • 発表場所: 松山,愛媛県県民文化会館(ひめぎんホール)
  • 年月日: 20110721-23
• [学会発表] Mechanism of maintenance of neuropathic pain in the spinal cord, as a model of neural plasticity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito S
  • 学会等名: The 6th International Conference of Neurons and Brain Diseases in Toyama, ANA
  • 発表場所: クラウンプラザホテル, 富山
  • 年月日: 2011-08-03
• [学会発表] 生体吸収性ゲルの手術創埋込みによる鎮痛薬の徐放効果を用いた新しい術鎮痛法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒木吉朗,海堀昌樹,松村伸治,權雅憲,伊藤誠二
  • 学会等名: 第58回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 大阪,関西医科大学
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] Blockade by prostaglandin E2 of microglial migration in the spinal cord after nerve injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito S
  • 学会等名: The 4th Asian Pain
  • 発表場所: Shanghai, CHINA
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Involvement of S-nitrosylation of actin in inhibition of neurotransmitter release by nitric oxide. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lu J, Katano T, Okuda-Ashitaka E, OishiY, Urade Y and Ito S
  • 学会等名: The 4th Asian Pain
  • 発表場所: Shanghai, CHINA
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Attenuation of neuropathic pain by impaired Ca2+ signaling in mutant mice lacking the Tyr-1472 phosphorylation site of the NR2B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S, Kunori S, Nakazawa T, Abe T, Yamamoto T, Katano T, Watanabe M, Okuda-Ashitaka E and Ito S
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Society forNeuroscience
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 20101113-17
• [学会発表] A search for biomarkers in the cerebrospinal fluid in predicting response to the treatment of postherpetic neuralgia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Lu J, Katano T, Fujiwara S, Nishimura W, Urade Y and Minami T
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Society forNeuroscience
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 20101113-17
• [学会発表] Direct analysis of histopathological specimen for oligosaccharides by MALDI-MS imaging. 多糖類を主とした質量顕微鏡法に よる組織病理標本の成分解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢尾育子, 山田正法, 保坂蔵人, 早坂孝 宏, 牛嶋大, 松浦正明, 瀬籐光利, 伊藤誠 二
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸, 神戸ポー トアイランド
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 神経因性疼痛における脊髄後角でのリン酸化シグナルカスケード (2010)
  • 著者名/発表者名: 片野泰代,中澤敬信,渡辺雅彦,山本雅,伊藤誠二
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸,神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Behavioral analysis of knockout mice for F-box protein SCRAPPER. F ボックスタンパ ク質 SCRAPPER の遺伝子ノックアウトマウス 行動解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢尾育子, 高雄啓三, 宮川剛, 伊藤誠二, 瀬藤光利
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会,第53 回日本神経 化学会大会,第20 回日本神経回路学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸, 神戸コンベンションセン ター
  • 年月日: 2010-09-02
• [備考]
  • URL: http://www3.kmu.ac.jp/medchem/
• [産業財産権] 埋植用鎮痛製剤 (2010)
  • 発明者名: 荒木吉朗, 海堀昌樹, 松村伸治, 伊藤誠二, 權雅憲
  • 権利者名: 学校法人関西医科大学
  • 産業財産権番号: 特願,特願 2010-127252
  • 出願年月日: 2010-06-02