内皮リパーゼを標的とした動脈硬化治療法の新たな戦略‐遺伝子改変ウサギを用いた研究

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390068
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 範 江林 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (60272192)
• 研究分担者: 北嶋 修司 佐賀大学, 総合分子実験センター, 准教授 (70284643) ; 小池 智也 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40432158)
• 連携研究者: 柴田 信光 山梨大学, 医学工学総合研究部, 助教 (40452130) ; 塩見 雅志 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50226106) ; 手塚 英夫 山梨大学, 総合分析実験センター, 准教授 (70155456)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 高脂血症 / 動脈硬化 / 遺伝子改変ウサギ / HDL / アンチセンス

研究概要

内皮細胞リパーゼ(Endothelial lipase, EL)は HDL 代謝においては重要な酵素として知られている。EL の発現を低下させることによって、血漿 HDL 値を上昇させることが、動脈硬化に対する新たな治療法になりうると考えられる。この仮説を証明するために、我々はウサギモデルを用いて、EL の発現様式や、EL と血漿 HDL との関係、動脈硬化病変内の EL の発現、EL のアンチセンスの投与により血漿 HDL の変化などの解析を行った。 また、 ヒトの EL 遺伝子を用いて、EL の過剰発現トランスジェニックウサギの作製にも挑戦した。

研究成果

• [雑誌論文] Production of apolipoproteinc-iii knockout rabbits using zincfinger nucleases (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang D, Zhang J, Xu J, Zhu T, Fan J,Chen Y
  • 雑誌名: JoVE. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analyses of lipoproteinlipase, hepatic lipase andendothelial lipase and their bindingproperties with known inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Li S, Sun L, Fan J, Liu Z
  • 雑誌名: PloS one 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expressionsystems and species used fortransgenic animal bioreactors (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Zhao S, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: BiomedRes Internat 巻: 2013 ページ: 580463, 580469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human apolipoprotein aii protectsagainst diet-induced atherosclerosisin transgenic rabbits (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Niimi M, Nishijima K, Yu Y,Koike T, Kitajima S, Inoue T, Waqar AB,Liu E, Kohashi M, Keyamura Y,Yoshikawa T, Zhang J, Ma L, Zha X,Watanabe T, Asada Y, Chen EY, Fan J
  • 雑誌名: ArteriosclerThromb Vas Biol 巻: 33 ページ: 224-231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probucol and cilostazol exert acombinatorial anti-athergenic effectin cholesterol-fed rabbits (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Zhao S, Huang B, Wang Y, Li Y,Waqar AB, Liu R, Bai L, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial lipase mediates hdllevels in normal and hyperlipidemicrabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Yu Y, Nakamura K, Koike T,Waqar AB, Zhang X, Liu E, Nishijima K,Kitajima S, Shiomi M, Qi Z, Yu J,Graham MJ, Crooke RM, Ishida T, HirataK, Hurt-Camejo E, Chen YE, Fan J
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 19 ページ: 213-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal and quantitative analysis ofatherosclerotic lesions indiet-induced hypercholesterolemicrabbits.. Epub 2012 mar 14 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q LY, Waqar AB, Wang Y, Huang B, ChenY, Zhao S, Yang P, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: J BiomedBiotechnol 巻: 2012 ページ: 506159
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-reactiveprotein is associated with theprogression of acute embolic stroke inrabbit model (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q, Lin Y, Yang P, Wang Y, Zhao S,Yang P, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: J Thromb Thrombolysis 巻: 33 ページ: 301-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-reactive proteinlevels are associated with theprogression of atheroscleroticlesions in rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Q, Li Y, Wang Y, Zhao S, Yang P, ChenY, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Histol HisHistopathol. 巻: 27 ページ: 529-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-dose rosiglitazoneis pro-atherogenic in cholesterol-fedrabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Cheng F, Chen Y, S. Z, Yu Q,Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 222 ページ: 292-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effectsof 20(s)-protopanaxtriol on viralmyocarditis infected bycoxsackievirus b3 (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Wang Y, Ren Z, Qian C, Li Y,Wang Q, Zhang Y, Zheng L, Jiang J, YangC, Wang D, Fan J
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 79 ページ: 285-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apigenin inhibits the expression ofil-6, il-8, and icam-1 indehp-stimulated human umbilical veinendothelial cells and in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Liao Y, Fan J, Ye T, Sun X, DongS
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 35 ページ: 1466-1476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the primarycooling rate on the motility andfertility of frozen-thawed rabbitspermatozoa (2012)
  • 著者名/発表者名: Meada T, Liu E, Nishijima K, YamaguchiS, Morimoto M, Watanabe T, Fan J,Kitajima S
  • 雑誌名: World Rabbit Science. 巻: 20 ページ: 65-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of himalayan marmotsand their response to an atherogenicdiet (2012)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Wang Z, Tao Y, Fan W, Li M, HuangB, Zhao S, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 61 ページ: 461-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects ofhuman c-reactive protein onpathogenesis of features of themetabolic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Pravenec M, Kajiya T, Zidek V, LandaV, Mlejnek P, Simakova M, Silhavy J,Malinska H, Oliyarnyk O, Kazdova L,Fan J, Wang J, Kurtz TW
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 57 ページ: 731-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human c-reactive protein enhancesthrombus formation after neointimalballoon injury in transgenic rabbits (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Yamashita A, Sato Y,Kitajima S, Koike T, Sugita C,Moriguchi-Goto S, Hatakeyama K,Takahashi M, Koshimoto C, Matsuura Y,Iwakiri T, Chen YE, Fan J, Asada Y
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 9 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factorsinfluencing the number of eggsrecovered from rabbits superovulatedwith fsh or pmsg: Analysis of five years of data from 509 rabbits (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Maeda T, Nishijima K,Morimoto M, Watanabe T, Fan J
  • 雑誌名: Scand.J. Lab. Anim. Sci 巻: 38 ページ: 169-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perfluorooctane sulfonate impairs thecardiac development of a marine medaka(oryzias melastigma). (2011)
  • 著者名/発表者名: Huang Q, Fang C, Wu X, Fan J, Dong S
  • 雑誌名: Aquat Toxicol 巻: 105 ページ: 71-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertriglyceridemia anddelayed clearance of fat load intransgenic rabbits expressing humanapolipoprotein ciii (2011)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, Wang Y, Zhu H, Fan J, Yu L, LiuG, Liu E
  • 雑誌名: Transgenic Res 巻: 20 ページ: 867-875
  • 査読あり
• [雑誌論文] A practicalmethod for quantifyingatherosclerotic lesions in rabbits (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang C, Zheng H, Yu Q, Yang P, Li Y,Cheng F, Fan J, Liu E
  • 雑誌名: J Comp Pathol. 巻: 142 ページ: 122-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-fat diet withoutexcess calories induces metabolicdisorders and enhancesatherosclerosis in rabbits (2010)
  • 著者名/発表者名: Waqar AB, Koike T, Yu Y, Inoue T, AokiT, Liu E, Fan J
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 213 ページ: 148-155
  • 査読あり
• [学会発表] Human apolipoprotein aii inatherosclerosis: an old guy has a newfunction? Taishan Academic Forum (2012)
  • 著者名/発表者名: Fan J
  • 学会等名: The2ndInternational Forum of ATVB
  • 発表場所: Lijing Xintiandi Hotel,China
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Human apolipoprotein aiiprotects against diet-inducedatherosclerosis in transgenic rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Fan J
  • 学会等名: American Heart Association ScientificSessions 2012
  • 発表場所: LosAngeles Convention Center, USA
  • 年月日: 2012-11-05
• [学会発表] Immunohistochemicaldemonstration of apolipoprotein b-48in the lesions of humanatherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu ZC
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2012-04-27
• [学会発表] Apoaii-rich hdls haveanti-inflammatory functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: XVIInternational Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: Sydney Convention and ExhibitionCentre, Australia
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] The anti-atherogenic effects ofprobucol and cilostazol incholesterol-fed rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu E
  • 学会等名: XVIInternational Symposium onAtherosclerosis
  • 発表場所: Sydney Convention and ExhibitionCentre, Australia
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Transgenic rabbit models for thestudy of atherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fan J
  • 学会等名: ISTH2011 (第23回国際血栓止血学会)
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] Probucol has differentanti-ahterogenic effects compared toatorvastatin (2011)
  • 著者名/発表者名: Niimi M
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会 ・ 学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] Apolipoprotein-aii plays animportant role in lipid metabolism andatherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: 4thInternationalRabbit Biotechnology Meeting
  • 発表場所: Hungarian Academy ofSciences, Hungary
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] 内皮リパーゼ特異的アンチセンスによる発現阻害効果と HDL 代謝への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 于 イン
  • 学会等名: 第4回ウサギフォーラム
  • 発表場所: 秋田大学
  • 年月日: 2010-07-24
• [学会発表] Expression of Human Apoaii intransgenic rabbits leads todyslipidemia- A new model for combinedhyperlipidemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Koike T
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] 動脈硬化の発生に於ける C 反応性蛋白の役割:遺伝子改変ウサギ・モデルによる解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 範 江林
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2010-04-28
• [学会発表] 分子病理学研究所の最前線:動脈硬化の分子病態の解明及びトランスレーショナルリサーチへの挑戦 (2010)
  • 著者名/発表者名: 範 江林
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2010-04-27
• [図書] Atherosclerosis;risk, mechanism and therap (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang H,Patterson C, eds
  • 出版者: Hoboken,NJ,: John Wiley & Sons Inc(in press)
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/
• [産業財産権] 急性心臓死ウサギモデル、およびその作製方法 (2013)
  • 発明者名: 範 江林、小池智也、塩見雅志
  • 権利者名: 山梨大学
  • 産業財産権番号: 特願 2013-101525
  • 出願年月日: 2013-05-13