低分子量ヒアルロン酸の自己分泌/傍分泌によるがん細胞活性化制御機構

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390074
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 張ヶ谷 健一 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40101894)
• 研究分担者: 北川 元生 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (40262026)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: CD44 / ヒアルロン酸 / RanBPM / hMena / EMT / CD44核内移行 / 癌幹細胞 / がん治療

研究概要

CD44の細胞内ドメインには既知の酵素活性を示唆する構造は存在せず、他の細胞内会合分子の動員によってその多彩な細胞制御能が発揮されることが想定されている。我々は既にyeast-two-hybrid法でCD44細胞内ドメインへ会合する分子を3分子(RanBPM、hMena、clone3-11)同定している。これらの会合分子の低分子量ヒアルロン酸(LMWHA)-CD44相互作用における役割を、我々が会合を見出した分子のsiRNAknock-downを行い、細胞運動能、CD44核内移行を指標として検討した。23-kDaを中心としたLMWHAは極めて効率よくCD44の細胞質-核内移行を誘導することを我々は見出しており、我々の結果からはCD44はLMWHA刺激によりendocytosisされ、また、核内に移動すると考えられる。RanBPMはCD44の細胞質内ドメインに結合し、LMWHA-CD44相互作用を仲介する。この分子のknockdownによってLMWHA刺激によるCD44の核内移動が抑制され、さらに、RhoA活性化の抑制が解除される。したがって、LMWHAのligationによりRanBPMはCD44の細胞質内ドメインに会合することにより、CD44の核内移行を制御していると考えられる。そこでRanBPMとCD44結合ドメインをmimicしたペプチドを合成し、この間の会合を阻止し、細胞運動能を抑制することを検討した。現在、この阻止作用をもったペプチドをスクリーニングした段階で、さらに、これらのペプチドを用いて癌浸潤転移を阻止する治療戦略の確立を企画している。我々は、過去に、CD44が細胞膜上でHAの低分子化に働き、産生されたLMWHAはCD44の核内移行のtriggerとなることを示している(2010)。[考察]現在では癌細胞がEMTを起こすことにより癌幹細胞形質を持つ細胞が生まれることは多くの人が知っている。EMTが癌幹細胞の誕生に繋がるということで、現在の治療学的観点から考えると、EMTに大きな関わりを持つCD44機能の解明は癌幹細胞の発生や癌細胞の運動能の作用機構の解明に連なり、将来のがん治療の根幹に結びつく研究であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of sarcoma-like cells derived from endarterectomized tissues from patients with CTEPH and establishment of a mouse model of pulmonary artery intimal sarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jujo T, Sakao S, Kantake M, Maruoka M, Tanabe N, Kasahara Y, Kurosu K, Masuda M, Harieava K, Tatsumi K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 41 ページ: 701-711
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin 6 mediates production of interleukin 10 in metastatic melanoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Terai M, Eto M, Young GD, Berd D, Mastrangelo MJ, Tamura Y, Harieava K, Sato T
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 61 ページ: 145-155
  • DOI: 10.1007/s00262-011-1084-5.
  • 査読あり
• [学会発表] Switching of CD44 and hMena mRNA splice variants between the intramucosal lesion and invasive front of early stage human colorectal carcinoma (pT1) : and their relationship to the expression of cancer stem cell markers and clinicopathological features. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yoshida^<1,2>, Akihiro Toyoda^<1>, Wataru Masuda^<1>, Noriyuki Tanaka^<1,2>, Motoo Kitagawa^<1>, Yoshio Suzuki^<2>, Kenichi Harigaya^<1>
  • 学会等名: AACR 2013
  • 発表場所: Washington, DC、USA
  • 年月日: 2013-04-07