免疫系の形成・造血のニッチによる時間空間的制御機構の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390096
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長澤 丘司 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (80281690)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: サイトカイン / 造血幹細胞

研究概要

私たちは、最近、CXCL12高発現細網細胞（CAR細胞）が骨髄でのCXCL12とSCFの主要な産生細胞であり、造血幹細胞の維持、免疫担当細胞の産生に必須のニッチ細胞であることを明らかにし、造血ニッチの理解を大きく進めた。そこで、私たちは、CAR細胞の中での細胞種特異的ニッチを同定するために、CAR細胞で特異的に発現する遺伝子の検索を行った。
2012年、米国のMorrisonらは、骨髄でSCFを高発現する細胞が、レプチンの受容体(Lepr)を高発現することを報告し、LeprがCAR細胞で特異的に発現することが示唆された。そこで、mRNA発現量の解析を行ったところ、Leprは、CAR細胞でのみ発現し、細胞一個あたりの解析では全てのCAR細胞で発現していた。次にLepr遺伝子座にCreを挿入したLepr-CreノックインマウスとCreによって蛍光蛋白EGFPが発現するloxP-EGFPマウスを交配すると、骨髄のEGFP陽性細胞は全てCAR細胞であり、CAR細胞の約92%でCreが作用した。一方、Osxの骨芽細胞特異的プロモーターの下流にCreを結合した遺伝子を持つトランスジェニッックマウス(Osx-Cre Tg)とloxP-EGFPマウスを交配したところ、EGFP陽性細胞はCAR細胞と骨芽細胞であり、CAR細胞の約88%でCreが作用することが明らかになった。また、CXCL12 Floxマウスを作製し、Osx-Cre Tgと交配したところ、造血幹細胞が半分に減少したことから、CAR細胞の約12%を占めるOsxの発現が低い亜分画が産生するCXCL12が造血幹細胞の約半分を維持できることが推定された。
以上より、LeprまたはOsxの発現が低いCAR細胞の亜分画が、CAR細胞の中での細胞種特異的ニッチを構成する可能性が提示された。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Greenbaum, A.
  • 雑誌名: Nature 巻: 495 ページ: 227-230
  • DOI: 10.1038/nature11926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral Nerve-Derived CXCL12 and VEGF-A Regulate the Patterning of Arterial Vessel Branching in Developing Limb Skin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, W.
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 24 ページ: 359-371
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstitution of mouse spermatogonial stem cell niches in culture. (2012)
  • 著者名/発表者名: *Kanatsu-Shinohara, M., Inoue, K., Takashima, S., Takehashi, M., Ogonuki, N., Morimoto, H., Nagasawa, T., Ogura, A., Shinohara, T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 11 ページ: 567-578
  • DOI: DOI:10.1016/j.stem.2012.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-mesenteric neural crest cells are the principal source of the colonic enteric nervous system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, C., Uesaka, T., Manabe, T., Yonekura, Y., Nagasawa, T., Newgreen, D.F., Young, H.M., *Enomoto, H.
  • 雑誌名: Nat. Neurosci. 巻: 15(9) ページ: 1211-1218
  • DOI: DOI:10.1038/nn.3184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spi-B is critical for plasmacytoid dendritic cell function and development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, I.
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 4733-4743
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-436527
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Endothelial Antigen ESAM Monitors Hematopoietic Stem Cell Status between Quiescence and Self-Renewal. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sudo, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 189 ページ: 200-210
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive Plasmacytoid Dendritic Cell Migration to the Splenic White Pulp Is Cooperatively Regulated by CCR7- and CXCR4-Mediated Signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemoto, E.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 189 ページ: 191-199
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor 1 regulates the actin organization of chondrocytes and chondrocyte hypertrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murata, K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 ページ: e37163
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular matrix protein tenascin-C is required in the bone marrow microenvironment primed for hematopoietic regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu, A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 5429-5437
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-393645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow niches for hematopoietic stem cells and immune cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T.
  • 雑誌名: Inflamm. Allergy Drug Targets 巻: 11 ページ: 201-206
  • DOI: 10.2174/187152812800392689
  • 査読あり
• [学会発表] 骨髄の造血幹細胞ニッシェと脂肪・骨前駆細胞CAR細胞
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会 シンポジウム 骨髄幹細胞ニッチと神経―免疫―内分泌クロストーク
  • 発表場所: サンポートホール高松・かがわ国際会議場・高松
  • 招待講演
• [学会発表] The adipo-osteogenic progenitors with long processes function as niches for hematopoietic stem and progenitor cells
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫担当細胞の産生と造血幹細胞・前駆細胞ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会 レビュートーク
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸
  • 招待講演
• [学会発表] Adipo-osteogenic progenitors function as niches for hematopoietic stem and progenitor cells in the marrow
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: The 9th Nikko International Symposium 2012, Understanding complex network systems in disease biology.
  • 発表場所: Jich Medical University, Shimotsuke, Tochigi
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の脂肪・骨前駆細胞 CAR細胞と造血幹細胞ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第30回 日本骨代謝学会学術集会 カレント コンセプト1 骨髄とがん細胞
  • 発表場所: 京王プラザホテル・東京
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の造血幹細胞・造血ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第33回 日本炎症・再生医学会 シンポジウム 炎症と骨・骨髄
  • 発表場所: ホテル日航福岡・福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の微小環境（ニッシェ）による造血幹細胞と造血の制御
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第12回 日本加齢医学会総会 シンポジウム 24
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター・横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の脂肪・骨前駆細胞CAR細胞と造血幹細胞ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第101回 日本病理学会総会 ワークショップ 造血幹細胞の病理：最先端研究から診断まで。
  • 発表場所: 京王プラザホテル・東京
  • 招待講演