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2011 年度 実績報告書

胸腺特異的に発現する新規分子Gaspの機能の解析

研究課題

研究課題/領域番号 22390098
研究機関国立国際医療研究センター(研究所)

研究代表者

鈴木 春巳  国立国際医療研究センター(研究所), 免疫病理研究部, 部長 (70235985)

研究分担者 早川 国宏  国立国際医療研究センター(研究所), 免疫病理研究部, 研究員 (00573007)
キーワード胸腺 / 分化 / シグナル伝達 / 正の選択 / 自己免疫
研究概要

正の選択に必須な新規遺伝子Themis(Gasp)の機能解析を行った。研究実施計画の通り、Themisノックアウトマウスにおけるシグナル伝達について検討を行った。OT-I-TCR-TGを用いた実験系で、選択前DP細胞にMHCテトラマーで刺激を入れ、ERKを初めとする様々なシグナル伝達分子のリン酸化を検討したが、これまでのところKOとWTの間で差異は見られていない。したがって、Themisが直接TCRシグナル伝達に関与しているかどうかはいまだ不明である。しかしながら、Themisは刺激依存性にチロシンリン酸化を受け、LAT、PLCγ、Sos等と結合することから、TCR刺激を受けるとLATシグナロソームに取り込まれるものと考えている。Themisの分子内ドメイン、CABIT1およびプロリンリッチ配列(PRS)を欠失したThemis分子のトランスジェニックマウスをThemis KOに交配し、Themis分子内ドメインの機能を検証したところ、いずれのマウスにおいても、Grb2との結合、刺激依存性リン酸化、および正の選択の誘導が阻害されており、CABIT1およびPRSドメインがThemisの機能発現に必須であることが示された。さらに、FoxP3-Creマウスを用いて、Treg特異的Themis欠損マウスを作製した。Tregの機能が阻害され、Treg欠損型と同様の自己免疫疾患を誘発することを期待したが、発症はみられず、ThemisはTregの機能に必須ではないことが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Themis分子の機能解明には未だ至っていないが、ドメインの重要性、とくに新規のCABITドメインの重要性が解明できたことは大きな進歩である。

今後の研究の推進方策

免疫電顕や共焦点蛍光顕微鏡などの手法により、Themis分子の局在、特に核における局在を明らかにする。現在、我々は、Themisが正の選択におけるシグナル伝達の細胞内局在(特に核内におけるシグナル伝達)を司っているという新たなモデルを提唱しており、その実験的検証に力を注ぐ。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Ectopic expression of a T-box transcription factor, eomesodermin, renders CD4+ Th celss cytotoxic by activating both perforin-nad FasL-pathways2012

    • 著者名/発表者名
      Eshima, K, et al
    • 雑誌名

      Immunol Lett

      巻: 144 ページ: 7-15

    • DOI

      doi:10.1016/j.imlet.2012.02.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dystrophin conferral using human endothelium expressing HLA-E in the non-immunosuppressive murine model of Duchenne muscular dystrophy2011

    • 著者名/発表者名
      Cui, CH., et al
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 20 ページ: 235-244

    • DOI

      doi:10.1093/hmg/ddq458

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective abrogation of BiP/GRP78 blunts activation of NF-κB through the ATF6 branch of the UPR : involvement of C/EBPss and mTOR-dependent dephosphorylation of Akt2011

    • 著者名/発表者名
      Nakajima S, et al
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol

      巻: 31 ページ: 1710-1718

    • DOI

      doi:10.1128/MCB.00939-10

    • 査読あり
  • [学会発表] Overexpression of Gasp (Themis) auguments positive selection of thymocytes2011

    • 著者名/発表者名
      Okada, T., et al
    • 学会等名
      6^<th> Leukocyte Signal Transduction Workshop
    • 発表場所
      Crete, Greece
    • 年月日
      20110600

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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