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2011 年度 実績報告書

肝幹細胞ニッチ制御と骨髄幹細胞の分化誘導に基づく肝再生治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 22390152
研究機関東海大学

研究代表者

稲垣 豊  東海大学, 医学部, 教授 (80193548)

研究分担者 浅原 孝之  東海大学, 医学部, 教授 (20246200)
キーワード肝線維化 / 肝再生 / 幹前駆細胞 / Notch / Jagged-1
研究概要

末期の肝硬変症例に対する唯一の根治的な治療法は肝移植術であるが、ドナー肝臓の圧倒的な不足のために実施症例はごく限られているのが現状である。肝移植に替わる新たな治療法を確立することが社会的にも重要かつ急務であることを鑑み、我々は肝硬変症例に対する新たな線維化改善と肝臓再生促進治療法の開発に繋がる基礎研究を推進している。
肝臓は本来、再生能力に長けた臓器であり、例えばマウスの肝臓を70%切除しても、'1週間から10日で元の大きさに復元する。ところが、線維化が進行すると肝臓の再生が阻害され、充分な回復ができなくなる。この時に駆り出されるのが、肝細胞の源となる「幹細胞」である。我々は、肝線維化の進行とこの幹細胞動員との関連を握る重要な因子として、幹細胞の表面に発現するNotchという受容体と、それに結合するJagged-1に着目した。全ての肝臓構成細胞でJagged-1遺伝子を人為的に欠損させたマウスでは、生後間もなくから不規則な胆管増生と周囲の星細胞の活性化、ならびに著明な線維の蓄積が認められた。一方、肝細胞特異的にJagged-1を欠損させたマウスにおいては、門脈域の胆管周囲に星細胞の活性化と線維の増生を認めたが、胆管構造には異常は見られなかった。
これらの所見からは、肝臓の発達や再生にNotch/Jagged-1シグナルが重要なはたらきを果たしていること、肝細胞におけるJagged-1の欠損は肝線維化を、また非実質細胞における欠損は肝前駆細胞の挙動を制御している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝線維化と再生の病態形成におけるNotch/Jagged-1シグナルの意義が、Jagged-1の発現細胞により差異があることが判明し、線維肝に対する再生治療戦略を考える上で、重要な基礎的知見をもたらした。

今後の研究の推進方策

Jagged-1遺伝子欠損によって動員されだ肝組織幹前駆細胞がいかなる運命を辿るか.特にその癌化の可能性について検証し、肝線維化と再生、さらには発癌の病態連繋を明らかにする。
これは、肝細胞癌の90%以上が硬変肝を背景に発症するという特殊性を考えた場合に、治療戦略上も大きな意義を有する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (10件) 図書 (1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Novel anti-fibrotic modalities for liver fibrosis : Molecular targeting and regenerative medicine in fibrosis therapy2012

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Inagaki
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol

      巻: 27 ページ: 85-88

    • DOI

      doi:10.1111/j.1440-1746.2011.07006.x

  • [雑誌論文] Differential contribution of dermal resident and bone marrow-derived cells to collagen production during wound healing and fibrogenesis in mice2011

    • 著者名/発表者名
      Higashiyama R, Nakao S, Inagaki Y, et al
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol

      巻: 131 ページ: 529-536

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel small compound that promotes nuclear translocation of YB-1 ameliorates experimental hepatic fibrosis in mice2011

    • 著者名/発表者名
      Higashi K, Tomigahara Y, Inagaki Y, et al
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 286 ページ: 4485-4492

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 創傷治癒ならびに皮膚線維化過程における骨髄由来細胞の役割2011

    • 著者名/発表者名
      稲垣豊
    • 雑誌名

      日本皮膚科学会雑誌

      巻: 121 ページ: 3185-3187

  • [学会発表] 骨髄造血幹細胞ならびに間葉系幹細胞による肝線維化の病態形成2011

    • 著者名/発表者名
      中尾祥絵
    • 学会等名
      第25回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 発表場所
      東京ガーデンパレス(東京)
    • 年月日
      2011-12-18
  • [学会発表] 骨髄細胞に由来する新たな肝線維化改善・再生促進因子の同定と臨床応用2011

    • 著者名/発表者名
      福光寛
    • 学会等名
      第25回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 発表場所
      東京ガーデンパレス(東京)
    • 年月日
      2011-12-18
  • [学会発表] 肝細胞増殖因子HGFが有する肝癌細胞増殖抑制作用の解析2011

    • 著者名/発表者名
      瀧澤友里
    • 学会等名
      第25回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 発表場所
      東京ガーデンパレス(東京)
    • 年月日
      2011-12-18
  • [学会発表] Notch/Jagged-1 signal modulates pathophysiological correlation between fibrogenesis and regeneration in murine liver2011

    • 著者名/発表者名
      Kenichiro Mikami
    • 学会等名
      62th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
    • 発表場所
      Moscone West (San Francisco, CA)
    • 年月日
      2011-11-07
  • [学会発表] Anti-fibrotic modalities for liver fibrosis2011

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Inagaki
    • 学会等名
      6th International Symposium on ALPD and Cirrhosis
    • 発表場所
      Fukuoka Convention Center (Fukuoka, Japan)(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-21
  • [学会発表] 肝線維化と肝再生の病態連繋におけるNotch/Jagged-1シグナルの関与2011

    • 著者名/発表者名
      三上健一郎
    • 学会等名
      第18回肝細胞研究会
    • 発表場所
      東京ガーデンパレス(東京)
    • 年月日
      2011-06-24
  • [学会発表] 酸化ストレスに起因する肝細胞傷害と肝線維化進展の高感度検出系の確立2011

    • 著者名/発表者名
      皆川香織
    • 学会等名
      第43回日本結合組織学会学術大会第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • 発表場所
      別府ビーコンプラザ(大分)
    • 年月日
      2011-06-11
  • [学会発表] 骨髄造血幹細胞ならびに間葉系幹細胞による肝線維症の病態形成2011

    • 著者名/発表者名
      中尾祥絵
    • 学会等名
      第43回日本結合組織学会学術大会第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • 発表場所
      別府ビーコンプラザ(大分)
    • 年月日
      2011-06-11
  • [学会発表] Pathogenesis of hepatic fibrosis, update2011

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Inagaki
    • 学会等名
      17th Annual Meeting of the Korean Association for the Study of the Liver
    • 発表場所
      Sheraton Grande Walkerhill Hotel (Seoul, Korea)(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-10
  • [学会発表] 肝線維化と肝再生の病態連繋におけるNotch/Tagged-1シグナルの関与2011

    • 著者名/発表者名
      三上健一郎
    • 学会等名
      第47回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      ホテルグランパシフィックLE DAIBA(東京)
    • 年月日
      2011-06-03
  • [図書] 肝線維化病態に対する分子形態学的アプローチ.病気の分子形態学(日本臨床分子形態学会編)2011

    • 著者名/発表者名
      稲垣豊
    • 総ページ数
      109-111
    • 出版者
      学際企画
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/pdf/inagaki.pdf

  • [産業財産権] 肝臓線維化抑制剤2011

    • 発明者名
      稲垣豊, 茂呂忠
    • 権利者名
      学校法人東海大学、株式会社ミノファーゲン製薬
    • 産業財産権番号
      特許特願2011-250746
    • 出願年月日
      2011-11-16

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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