心筋症の分子病態解明に立脚した心不全治療戦略の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390157
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• キーワード: 肥大型心筋症 / タイチン / サルコメア / MURF1 / 拡張型心筋症 / アポトーシス / BAG3 / MYPN

研究概要

既知の原因遺伝子に変異が同定されていない肥大型心筋症患者集団に2種のタイチンM領域変異を見出した。生化学的検討により、当該変異はいずれもがタイチンとMURF1との結合性増強をもたらすことを明らかにした。また、遺伝子導入細胞を用いて、変異タイチンタンパクの細胞内分解速度が速いことを見出した。一方、M21を高発現するトランスジェニックマウスにRocK阻害剤を投与することで、心肥大の発現が抑制されること、心筋リモデリング関連遺伝子の発現増強が抑制されることを見出した。これとは別に、拡張型心筋症患者集団に2種のBAG3変異を見出したが、これらの変異BAG3遺伝子をラット心筋細胞に導入するとサルコメア整合性の阻害とアポトーシス増強が観察された。また、BAG3遺伝子を安定に導入したH9C2細胞を用いて、ドキソルビシンによるアポトーシスを検討したところ、BAG3変異はいずれもアポトーシスを亢進した。このような機能変化は、稀な遺伝子多型や筋原線維性筋症患者に報告されている変異では生じないことから、拡張型心筋症関連変異に特異的であると考えられた。さらに、家族性肥大型心筋症患者連続139例、家族性拡張型心筋症患者連続57例について、サルコメア構成要素遺伝子変異を検索し、前者の47%、後者の9%に疾患変異を同定した。また、既知の原因遺伝子に変異が見出されない心筋症患者集団について候補遺伝子解析を実施し、合計13種のWYPN遺伝子変異を同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に記載した23年度計画は、(1)タイチンM帯領域における心筋症変異の検索と機能変化の検討、(2)ROCK阻害剤を投与したM21高発現トランスジェニックマウスの心肥大と心筋における遺伝子発現パターン変化の検討、(3)心筋症患者に見出したBAG3遺伝子の変異による機能変化の検討、(4)既知の原因遺伝子に変異がない心筋症患者集団における候補遺伝子変異の検索の4項目であるが、いずれも計画どおり進行した.

今後の研究の推進方策

引き続き、遺伝性心筋症に関連する新規原因遺伝子の特定と、原因遺伝子変異による機能変化、遺伝子改変マウスを用いた病態形成機構の解明と病態修飾法の検討を進める。計画は予定どおり進んでおり、特に問題はない。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Purevjav E, Arimura T, Augustin S, Huby A-C, Takagi K, Nunoda S, Kearney DL, Taylor MD, Terasaki F, Bos JM, Ommen SR, Shibata H, Takahashi M, Itoh-Satoh M, McKenna W, Murphy RT, Labeit S, Yamanaka Y, Machida N, Park JE, Alexander PMA, Weintraub RG, Kitaura Y, Ackerman MJ, Kimura A, Towbin JA
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21(9) ページ: 2039-2053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and distribution of sarcomeric gene mutations in Japanese patients with familial hypertrophic cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka H, Arimura T, Abe T, Kawai H, Aizawa Y, Kubo T, Kitaoka H, Nakamura H, Nakamura K, Okamoto H, Ichida F, Ayusawa M, Nunoda S, Isobe M, Matsuzaki M, Doi YL, Fukuda K, Sasaoka T, Izumi T, Ashizawa N, Kimura A
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 453-461
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of genetic factors to the pathogenesis of dilated cardiomyopathy : the cause of dilated cardiomyopathy : genetic or acquired? (genetic-side) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura A
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 1756-1765
  • DOI: 10.1253/circi.CJ_11_0368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic screening and double mutation in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Baba Y, Hirota T, Hayato K, Yamasaki N, Matsumura Y, Otsuka H, Arimura T, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 2654-2659
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-10-1314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilated cardiomyopathy-associated BAG3 mutations impair the Z-disc as sembly and enhance the sensitivity to apoptosis in cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Ishikawa T, Nunoda S, Kawai S, Kimura A
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 32 ページ: 1481-1491
  • DOI: 10.1002/humu.21603
  • 査読あり
• [学会発表] Novel molecular mechanisms of idiopathic cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Kimura A
  • 学会等名: 第28回国際心臓研究学会日本部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] 心筋症:遺伝子異常からみた分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村彰方
  • 学会等名: 第20回小児心筋疾患学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] BAG3変異は心筋細胞のZ帯整合性異常とアポトーシス感受性増強を介して拡張型心筋症を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 有村卓朗, 石川泰輔, 布田伸一, 河合祥雄, 木村彰方
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] Dilated cardiomyopathy-associated BAG3 mutations impair the sarcomere assembly and increase the sensitivity to apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Ishikawa T, Kimura A
  • 学会等名: The 14th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-10-28