心筋症の分子病態解明に立脚した心不全治療戦略の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390157
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / 拘束型心筋症 / 遺伝子変異 / CARP / ミオパラジン / 心筋収縮 / 拡張障害

研究概要

特発性心筋症の病因と病態形成機構の解明を目的とした。既知の原因遺伝子に変異が見出されない心筋症患者集団を対象として、ミオパラジン遺伝子の変異検索を実施したところ、拘束型心筋症、肥大型心筋症、拡張型心筋症のそれぞれで変異を同定した。特記すべきことは、肥大型心筋症様病理所見あるいは拡張型心筋症様病理所見を呈する拘束型心筋症患者にQ529X変異が見出されたこと、および同一変異（Y20C）が肥大型心筋症と拡張型心筋症に見出されたことである。Q529X変異を導入したラット心筋細胞ではサルコメア整合性が障害され、細胞死がもたらされた。一方、Y20C変異のトランスジェニックマウスを作製したところ、このマウスは肥大型心筋症様の病態を呈し、心筋では介在板の断裂とデスミン、デスモプラキン、ビンキュリン等の介在板関連分子の発現異常が観察された。また、Y20C変異ミオパラジンはCARPとの結合性が減弱し、核内移行が障害されていた。さらに、肥大型心筋症関連変異（K153R、A217E）はCARP結合性の亢進を認めた。これとは別に、肥大型心筋症に見出された３種類のCARP変異は、いずれも核内移行が亢進しているが、それぞれが心筋収縮機能にどのような効果をもたらすかをラット心筋細胞による組織再構築系（EHT）で検討したところ、T123M変異は心筋収縮力を亢進し、I280V変異は心筋拡張時間を延長するのに対し、P52A変異は細胞内分解が亢進する等、それぞれが異なる機能異常を示した。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Novel SCN3B mutation associated with Brugada syndrome affects intracellular trafficking and function of Nav1.5 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 959-967
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Purevjav E
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 ページ: 2039-2053
  • DOI: 10.1093/hmg/dds022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy caused by two different sarcomere mutations, treated with surgical left ventricular reconstruction and cardiac resynchronization therapy with a defibrillator (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato A
  • 雑誌名: Internal Med 巻: 51 ページ: 2559-2564
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.7684
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel disease gene for Brugada syndrome: sarcolemmal membrane-associated protein gene mutations impair intracellular trafficking of hNav1.5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 5 ページ: 1098-1107
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.111.969972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of ANKRD1 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy on contraction parameters of engineered heart tissue
  • 著者名/発表者名: Crocini C, Arimura T, Reischmann S, Eder A, Braren I, Hansen A, Eschenhagen T, Kimura A, Carrier L
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1007/s00395-013-0349-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear accumulation of androgen receptor in gender difference of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C mutations
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Onoue K, Takahashi-Tanaka Y, Ishikawa T, Kuwahara M, Setou M, Shigenbu S, Yamaguchi K, Bertrand AT, Machida N, Takayama K, Fukusato M, Tanaka R, Somekawa T, Nakano T, Yamane Y, Kuba K, Imai Y, Saito N, Bonne G, Kimura A
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1093/cvr/cvt106
  • 査読あり
• [学会発表] 肥大型心筋症および拡張型心筋症におけるタイチンA/M帯変異の意義
  • 著者名/発表者名: 有村卓朗
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ブルガダ症候群患者に見出されたSLMAP変異とその機能解析
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京