2010 年度実績報告書

ホスホリパーゼA2受容体の解析による心血管病の成因解明と新規治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号	22390158
研究機関	山梨大学
研究代表者	久木山清貴山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (00225129)
研究分担者	川端健一山梨大学, 医学部・附属病院, 講師 (30345706) 尾畑純栄山梨大学, 医学部・附属病院, 講師 (60362076) 斉藤幸生山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教 (50377511) 矢野利明山梨大学, 医学部・附属病院, 医員 (60456449) 渡辺一広山梨大学, 医学部・附属病院, 医員 (50535549) 渡辺陽介山梨大学, 医学部・附属病院, 医員 (90535551) 三品秀人山梨大学, 医学部・附属病院, 医員 (70568021)
キーワード	心筋梗塞 / ノックアウトマウス / ホスホリパーゼA2 / TNF
研究概要	アラキドン酸カスケードによって産生される脂質の多くは動脈硬化、血栓、炎症の惹起因子・増悪因子であり多くの心血管病の発症・病態に深く関与している。Phospholipase A_2(PLA_2)はアラキドン酸カスケードの最上流に位置する酵素である。本研究では、PLA_2の心血管病への関与を網羅的に解明し、PLA_2を標的とする有用な心血管病予防・治療薬を開発することが本研究の目的である。平成22年度は以下のことを明らかにし既に学会・専門雑誌に報告した。 IV型secretory PLA_2ノックアウトマウスに心筋梗塞を作成し、その程度を野生型マウスと比較検討した。その結果、IV型secretory PLA_2ノックアウトマウスでは心筋梗塞の範囲が有意に低下し、心臓超音波検査上も心機能の低下が抑制されていた。IV型secretory PLA_2は心筋そのものに発現し、梗塞後の残存心筋に強発現した。野生型に比べてV型secretory PLA_2ノックアウトマウス心筋においては、アラキドン酸由来の炎症惹起因子であるトロンボキサンおよびロイコトリエンの組織濃度が有意に低下していた。Tumor Necrosis Factor(TNFα)を介する細胞内シグナルはIV型PLA_2活性の上流に位置し、炎症の病態に関与していることが知られている。そこで、TNFαを抑制した場合、IV型secretory PLA_2ノックアウトマウスと野生型にて心筋梗塞の程度がどのようになるか検討した。TNFα阻害剤投与下においては、IV型secretory PLA_2ノックアウトマウスと野生型にて心筋梗塞の程度には有意な差は得られなかった。心臓超音波検査上も心機能の低下も同等であった。これらのことから、IV型secretory PLA_2は心筋梗塞の病態に深く関わり、その作用機序の上流にTNFαが働いていることが示された。