ヒト肺上皮前駆細胞を用いた難治性肺疾患の病態解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390163
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 久保 裕司 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (20332504)
• 研究分担者: 加藤 英政 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (50292123)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 組織幹細胞 / 肺胞 II 型上皮細胞 / COPD / 肺線維症 / 遺伝子発現 / 細胞治療 / 再生 医療 / 呼吸器病学

研究概要

ヒト肺組織より肺胞構成細胞を分離する技術を確立した.この技術を用いて,肺胞上皮前駆細胞と肺胞II型上皮細胞との遺伝子発現および細胞機能を比較検討した.その結果,慢性閉塞性肺疾患由来細胞における免疫反応の違い,また特発性肺線維症由来細胞においてインフルエンザウィルスが増殖しやすいなど疾患肺由来肺上皮細胞の機能異常が明らかとなった.これらの結果より,難治性肺疾患に対する新たな治療戦略の構築が可能になると考えられる.

研究成果

• [雑誌論文] Increased severity of H1N1 pandemic influenza virus infection in alveolar type II cells from patients with pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Ota C, Suzuki T, Takahashi T, Yamada M, Suzuki S, Kondo T, Nagatomi R, Tando Y, Yamaya M.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 207 ページ: 692-693
  • DOI: doi:10.1093/infdis/jis739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in the released endothelial microparticle subtypes between humanpulmonary microvascular endothelial cells and aortic endothelial cells in vitro (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kobayashi S, Fujino N, Suzuki T, Ota C, Tando Y, He M, Yamada M, Kurosawa S, Yamaya M, Kubo H
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 39 ページ: 155-161
  • DOI: doi:10.3109/01902148.2013.784932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of alveolar type II cells of chronic obstructive pulmonary disease: A case-control study (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Ota C, Takahashi T, Suzuki T, Suzuki S, Yamada M, Nagatomi R, Kondo T, Yamaya M, Kubo H
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 2 ページ: e001553
  • DOI: doi:10.1136/bmjopen-2012-001553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of gene expression profiles inalveolar epithelial type II-like cells differentiated from human alveolar epithelial progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Ota C, Suzuki T, Suzuki S, Hegab AE, Yamada M, Takahashi T, He M, Kondo T, Kato H, Yamaya M, Kubo H.
  • 雑誌名: Respir Invest 巻: 50 ページ: 110-116
  • DOI: doi:10.1016/j.resinv.2012.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method for isolating individual cellular components from the adult human distal lung (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Ota C, Suzuki T, Suzuki S, Yamada M, Takahashi T, He M, Suzuki T, Kondo T, Yamaya M.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 46 ページ: 422-430
  • DOI: doi:10.1165/rcmb.2011-0172OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical prospects for treating COPD with regenerative approaches (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubo H.
  • 雑誌名: Stem Cells Trans Med 巻: 1 ページ: 627-631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue engineering for pulmonary diseases - Insights from the laboratory (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubo H.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 17 ページ: 445-454
  • DOI: DOI:10.5966/sctm.2012-0065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased circulating endothelial microparticles in COPD patients: a potential biomarker for COPD exacerbation susceptibility (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kobayashi S, Fujino N, Suzuki T, Ota C, He M, Yamada M, Suzuki S, Yanai M, Kurosawa S, Yamaya M, Kubo H.
  • 雑誌名: Thorax 巻: 67 ページ: 1067-1074
  • DOI: doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201395
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-carbocisteine inhibits respiratory syncytial virus infection in human tracheal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Asada M, Yoshida M, Hatachi Y, Sasaki T, Yasuda H, Deng X, Nishimura H, Kubo H, Nagatomi R, Yamaya M.
  • 雑誌名: Respir Physiol Neurobiol 巻: 180 ページ: 112-118
  • DOI: doi:10.1016/j.resp.2011.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of a specific inhibitor of neutrophil elastase attenuates pulmonary fibrosis after acute lung injury in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Suzuki T, He M, Suzuki T, Yamada M, Takahashi T, Ota C, Yamaya M.
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 38 ページ: 28-36
  • DOI: doi:10.3109/01902148.2011.633306
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1Accumulation is associated with poor prognosis of lung adenocarcinomapatients (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakurada A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 760-766
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2012.02216.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repetetive pneumonia and wheezing in an elderly patient after radiation therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Yamaya M, Asada M, Kubo H, Arai H.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 12 ページ: 352-353
  • DOI: doi:10.1111/j.1447-0594.2011.00751.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical stress increases circulating endothelial microparticlesin the elderly (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kubo H, Fujino N, Suzuki T, Ota C, Yamada M, Yamaya M, Suzuki S, Kurosawa S.
  • 雑誌名: Anaesthesia & Intensive Care 巻: 40 ページ: 899-902
  • URL: http://www.aaic.net.au/document/?D=20120405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of tiotropium on rhinovirus infection in human airway epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaya M, Nishimura H, Hatachi Y, Yasuda H, Deng X, Sasaki T, Kubo H, and Nagatomi R
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 40 ページ: 122-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Levofloxacin inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaya M, Nishimura H, Hatachi Y, Yasuda H, Deng X, Sasaki T, Mizuta K, Kubo H, and Nagatomi R.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 56 ページ: 4052-4061
  • DOI: doi:10.1128/AAC.00259-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of alveolar epithelial type II progenitor cells from adult human lungs (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Suzuki T, Ota C, Hegab AE, He M, Suzuki S, Suzuki T, Yamada M, Kondo T, Kato H, Yamaya M.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 363-378
  • DOI: doi:10.1038/labinvest.2010.187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procaterol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaya M, Nishimura H, Hatachi Y, Yoshida M, Fujiwara H, Asada M, Nakayama K, Yasuds H, Deng X, Sasaki T, Kubo H, and Nagatomi R
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 650 ページ: 431-444
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2010.09.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Basis of Lung Tissue Regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo H.
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg 巻: 59 ページ: 231-244
  • DOI: doi:10.1007/s11748-010-0757-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible disruption of autophagy in the lung causes airwayhyper-responsiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kubo H, Taguchi K, Suzuki T, Komatsu M, Motohashi H and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Biochem BiophysRes Commun 巻: 405 ページ: 13-18
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2010.12.092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired endothelial progenitor cell mobilization and colony-forming capacity in chronic obstructive pulmonary disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Suzuki S, Kubo H, Yamaya M, Kurosawa S, Kato M.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 16 ページ: 680-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE binds phosphatidylserine and assists in the clearance of apoptotic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: He M, Kubo H, Morimoto K, Fujino N, Suzuki T, Takahashi T, Yamada M, Yamaya M, Maekawa T, Yamamoto Y, Yamamoto H.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 12 ページ: 358-364
  • DOI: doi:10.1038/embor.2011.28
  • 査読あり
• [雑誌論文] The increase in surface CXCR4 expression on lung extravascular neutrophils and its effects on neutrophils during endotoxin-induced lung injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, He M, Suzuki T, Fujino N, Kunishima H, Hatta M, Nishimaki K, Aoyagi T, Tokuda K, Kitagawa M, Yano H, Tamamura H, Fujii N, Kaku M.
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol 巻: 5 ページ: 305-314
  • DOI: doi:10.1038/cmi.2011.8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein C G100S mutation causes familial pulmonary fibrosis in Japanese kindred (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Tanaka T, Ishida M, Kinoshita A, Fukuoka J, Takaki M, Sakamoto N,Ishimatsu Y, Kohno S, Hayashi T, Senba M, Yasunami M, Kubo Y, Yoshida LM, Kubo H, Ariyoshi K, Yoshiura K, Morimoto K.
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 38 ページ: 861-869
  • DOI: doi:10.1183/09031936.00143610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence forHuman Lung Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kondo T, Kubo H.
  • 雑誌名: New Engl J Med 巻: 365 ページ: 464-466
  • DOI: doi:10.1056/NEJMc1106693
  • 査読あり
• [学会発表] International Symposium 4: Mechanisms of lung injury and repair. Lung injury and repair -the role of the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講 演会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120420-22
• [学会発表] 特別講演:肺胞の破 壊と再構築 -肺胞構成細胞の変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第21回 Kinki Chest Club
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] 特別講演:急性肺損傷における組織修復 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第22回日本集中治療医学会九州地方会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] Number Of Circulating Endothelial Microparticles Are Increased During Acute Exacerbation Of COPD; Potential Biomarkers For Progression Of Exacerbation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kobayashi S, Fujino N, Suzuki T, Ota C, Yamada M, He M, Kurosawa S, Yamaya M, and Kubo H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サンフランシスコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Gene Expression Profiles Of Alveolar Type II Cells From COPD Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Ota C, Suzuki T, Suzuki S, Yamada M, Takahashi T, He M, Kondo T,Yamaya M, and Kubo H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サン フランシスコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Deacetylase Inhibitor Restores The Gene Expression Of Human Lung Surfactant Protein C DuringEpithelial-Mesenchymal Transition in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Ota C, Fujino N, Yamada M, Motohashi H, Kato H, Yamaya M, and Kubo H. Histone
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サンフランシ スコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Supplementation Of MiR-200c Or Inhibition Of MiR-21Attenuates TGF-ss-InducedEpithelial-Mesenchymal Transition In Mouse Alveolar Type II Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Kubo H, Fujino N, Ota C, SuzukiT, Takahashi T, Kunishima H, Aoyagi T, Yamaya M, and Kaku M.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サンフランシスコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Formoterol And Budesonide Inhibit Rhinovirus Infection In Human Airway Epithelial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaya M, Hatachi Y, Kubo H, and Nishimura H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サンフランシ スコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Tulobuterol Inhibits Rhinovirus Infection In Human Airway Epithelial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaya M, Hatachi Y, Kubo H, and Nishimura H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サン フランシスコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] L-Carbocisteine InhibitsRespiratory Syncytial Virus Infection In Human Airway Epithelial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaya M, Hatachi Y, Kubo H, andNishimura H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: サンフランシ スコ,米国
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] 特別講演:呼吸器病学への再生医療の応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第2回長崎呼吸器疾患と移植再生フォーラム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-04-05
• [学会発表] 特別講演:急性肺損傷:修復のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第11回福岡肺分子病態研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-01-08
• [学会発表] Endogenous progenitor cells in adult human lungs (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo H, Fujino N, Suzuki T, Ota C, He M, Yamada M, Yamaya M.
  • 学会等名: 15th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: マニラ,フィ リピン
  • 年月日: 20111122-25
• [学会発表] Concurrent Symposia: Cell and Molecular Biology. Roles of Stem Cells in the Lung (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo H
  • 学会等名: The 16th Congress of the APSR
  • 発表場所: 上海,中国
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] 特別講演:肺再生研究の現状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: Respiratory Symposium in 札幌
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-09-10
• [学会発表] 急性肺損傷-個別化医療・細胞治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第32回日本呼吸器学会生涯教育講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] 特別講演:肺再生医療について-これからの呼吸器病学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第5回神奈川COPD先端治療研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] 「細胞から見た呼吸器病学」の はじまり (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: Meet the Specialist -呼吸器 疾患の診断と治療-
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] A novel differentiation assay system for human alveolar epithelialtype ii cells from alveolar epithelial stem/progenitor cells in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Ota C, Fujino N, Suzuki T, He M, Suzuki S, Yamada M, Kondo T, Kato H, Yamaya M, Kubo H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: デンバー,米 国
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] A newflow-cytometric method for isolating component cells individually from adult human distal lungs (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Ota C, Suzuki T, He M, Takahashi T, Yamada M, Suzuki S, Kondo T, Yamaya M, Kubo H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: デン バー,米国
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Expression patterns of two important regulatory microRNAs inepithelial-mesenchymal transition during experimental bleomycin-induced lung fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Kubo H, Fujino N, He M, Suzuki T, Takahashi T, Ota C, Aoyagi T, Kunishima H, Yamaya M, Kaku M.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: デン バー,米国
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Circulating endothelial microparticles are increased in patients with COPD; a potential novel biomarker for COPD (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Suzuki S, Kobayashi S, HeM, Suzuki T, Fujino N, Ota C, Kurosawa S, Kato M, Yamaya M, Kubo H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: デンバー,米 国
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 特別講演:肺の損傷と修復-肺胞に幹細胞は存在するか? (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第3回九州胸部疾患研究グループ(KREST-SG)の会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] 難治性肺疾患に対する肺再生・修復治療の開発をめざして (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 学会等名: 第12回東海分子呼吸器研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-08-27
• [図書] 特集注目される呼吸器疾患の病態・診断・治療「急性肺傷害における肺胞上皮傷害と修復」呼吸器内科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 25-31
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 一週一話:肺の再生医療-研究 の現状と今後の展望.日本医事新報 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 34-35
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 特集呼吸器のサイエンス「肺血管再生医療の現状」.アンチ・エイジング医学(日本抗加齢医学会雑誌) (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 555-560
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 総説 肺の stem cells.呼吸 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 1085-1092
  • 出版者: Respiration Research Foundation
• [図書] 呼吸と循環.炎症損傷における組織幹細胞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 165-170
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 特集急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群(ALI/ARDS):診断と治療の進歩.トピックスIV.最近の話題.3.急性肺損傷における細胞治療の可能性.日内会誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 1613-1618
  • 出版者: 日本内科学会
• [図書] 特集COPD-生命予後の改善を目指して-:COPDの治療.非薬物療法.肺再生医療の現状と今後の展望.日本臨牀 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 1869-1872
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 肺のprogenitor cellについて.呼吸 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 590-594
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 第80回閉塞性肺疾患研究会.「COPD 研究の最前線:基礎から臨床まで」 幹細胞より見た COPD:肺再生へのアプローチ.呼吸 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 744-747
  • 出版者: Respiration Research Foundation
• [図書] 別冊・医学のあゆみ最新ARDSのすべて再生医療・細胞治療の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 387-392
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 喘息/COPD の基礎研究最前線. COPD における組織幹細胞の関与International Review of Asthma & COPD (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 21-26
  • 出版者: Medical Review社
• [図書] ARDS up-to-date:ARDS治療へ向けた幹細胞研究の進歩Shock (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 18-23
  • 出版者: 日本ショック学会
• [図書] 炎症損傷における組織幹細胞の関与.日本アレルギー学会誌 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保裕司
  • 総ページ数: 667-70
  • 出版者: 日本アレルギー学会
• [備考]
  • URL: http://www.apmid.med.tohoku.ac.jp/