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2011 年度 実績報告書

同所移植ヒト悪性胸膜中皮腫モデルを用いた新規抗血管新生療法の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22390166
研究機関徳島大学

研究代表者

曽根 三郎  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 客員教授 (40145024)

研究分担者 西岡 安彦  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (70274199)
埴淵 昌毅  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (80335794)
柿内 聡司  徳島大学, 病院, 講師 (50380100)
後東 久嗣  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (00437641)
キーワード悪性胸膜中皮腫 / 同所移植モデル / 血管新生 / マイクロアレイ
研究概要

我々はこれまでの検討で、悪性胸膜中皮腫(MPM)の進展においてVEGFが重要な役割を果たしていること、VEGF単独阻害では短期間で耐性化がみられることを報告した(Cancer Sci 2006, Clin Cancer Res 2007, 2009)。耐性化の機序としてVEGF以外の血管新生シグナルへのスイッチが示唆されることから(Front Biosci 2011)、本研究ではMPMの進展に伴う複雑な血管新生メカニズムの病態解明と、血管新生阻害剤の耐性化克服を目指した新規治療の開発を目的としている。
我々はMPM細胞株14株の浸潤能や細胞培養上清のtube formation活性など各細胞株の特性を評価するととちに、これらの細胞株の網羅的遺伝子発現プロファイルとの相関解析およびクラスター解析によって、MPMの進展に関わる遺伝子群を同定した。同定した運伝子群をsiRNAによりノックダウンあるいは遺伝子導入により過剰発現させることによって、実際にMPM細胞の浸潤能に影響を与えることを確認した。さらに我々は、抗VEGF抗体投与下におけるヒトMPM細胞での遺伝子発現の経時的変化を網羅的遺伝子発現解析により評価し、腫瘍血管新生がVEGF以外の複数の血管新生シグナルへスイッチすることによりVEGF単独阻害に耐性となることを確かめた。現在耐性化機序の詳細につきさらに検討を進めている。
MPMに対する新規治療法開発に関しては、ヒトMPM細胞株り同所移植モデルを用いた検討により、新規抗がん剤であるS-1やVEGFR2,FGFR1,PDGFRなどのmulti-kinase inhibitorであるSU6668が、血管新生抑制などを介して腫瘍縮小効果や担癌マウスの生存期間延長効果を示すことを明らかにした(Cancer Chemother Pharmacol 2011,投稿中)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトMPM細胞株やその同所移植モデルでの腫瘍組織を用いた網羅的遺伝子発現プロファイルの解析などにより、MPMの進展に関わる遺伝子群およびVEGF耐性に関与する因子群を同定するに到っており、本研究はおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

MPM細胞株を用いた遺伝子発現プロファイルとの相関解析やクラスター解析により、MPMの進展に関わる遺伝子群を同定したが、次年度はこれらの遺伝子群の発現変化が腫瘍増殖や担癌マウスの生存期間に及ぼす影響についてヒトMPM同所移植モデルを用いて評価する。
また、VEGF阻害剤に対する耐性機序として、in vivoにおける腫瘍血管新生がVEGF以外の血管新生シグナルへスイッチすることを明らかにしたが、今後は耐性化機序の詳細につきさらに検討を進めていく予定である。
以上の研究を遂行するにあたり特に問題となることはない。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Erlotinib prevents experimental metastases of human small cell lung cancer cells with no epidermal growth factor receptor expression2012

    • 著者名/発表者名
      Gabr, A.G., et al
    • 雑誌名

      Clin.Exp.Metastasis

      巻: 29 ページ: 207-216

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetically engineered humanized anti-ganglioside GM2 antibody against multiple organ metastasis produced by GM2-expressing small-cell lung cancer cells2011

    • 著者名/発表者名
      Yamada T, Bando H, Takeuchi S, Kita K, Li Q, Wang W, Akinaga S, Nishioka Y, Sone S, Yano S
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 102 ページ: 2157-2163

    • DOI

      DOI:10.1111/j.1349-7006.2011.02093.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Investigation of the outpatient chemotherapy for lung cancer patients in Tokushima University Hospital2011

    • 著者名/発表者名
      Goto, H., et al
    • 雑誌名

      J.Med.Invest.

      巻: 58 ページ: 219-226

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pleural mesothelioma instigates tumor-associated fibroblasts to promote progression via a malignant cytokine network2011

    • 著者名/発表者名
      Li, Q., et al
    • 雑誌名

      Am.J.Pathol.

      巻: 179 ページ: 1483-1493

    • 査読あり
  • [雑誌論文] E7080 suppresses hematogenous multiple organ metastases of lung cancer cells with nonmutated epidermal growth factor receptor2011

    • 著者名/発表者名
      Ogino, H., et al
    • 雑誌名

      Mol.Cancer Ther.

      巻: 10 ページ: 1218-1228

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Donev, I.S., et al
    • 雑誌名

      Clin.Cancer Res.

      巻: 17 ページ: 2260-2269

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antiangiogenic therapies for malignant pleural mesothelioma2011

    • 著者名/発表者名
      Yano, S., et al
    • 雑誌名

      Front.Biosci.

      巻: 16 ページ: 740-748

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The therapeutic efficacy of S-1 against orthotopically implanted human pleural mesothelioma cells in severe combined immunodeficient mice2011

    • 著者名/発表者名
      Van, T.T., et al
    • 雑誌名

      Cancer Chemother.Pharmacol.

      巻: 497-504 ページ: 497-504

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Met kinase inhibitor E7050 reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in EGFR mutant lung cancer

    • 著者名/発表者名
      Wang, W., et al
    • 雑誌名

      Clin.Cancer Res.

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of genes potentially involved in bone metastasis by genome-wide gene expression profile analysis of non-small cell lung cancer in mice

    • 著者名/発表者名
      Dat, L.T., et al
    • 雑誌名

      Int.J.Oncol.

      巻: (in press)

    • DOI

      10.3892/ijo.2012.1348

    • 査読あり
  • [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対する抗ポドプラニン抗体療法の検討2011

    • 著者名/発表者名
      阿部真治, 他
    • 学会等名
      第24回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
    • 発表場所
      ダイワロイネットホテル和歌山(和歌山県)
    • 年月日
      2011-12-01
  • [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対する抗ポドプラニン抗体NZ-1の抗腫瘍効果2011

    • 著者名/発表者名
      西岡安彦, 他
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2011-10-05
  • [学会発表] 抗ポドプラニン抗体NZ-1の悪性胸膜中皮腫に対する抗体依存性細胞障害活性と抗腫瘍効果2011

    • 著者名/発表者名
      西岡安彦, 他
    • 学会等名
      第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      ホテル日航東京(東京都)
    • 年月日
      2011-06-24
  • [学会発表] 血管新生阻害剤TSU-68の悪性胸膜中皮腫同所移植モデルにおける抗腫瘍効果の検討2011

    • 著者名/発表者名
      バン テ チュン, 他
    • 学会等名
      第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      ホテル日航東京(東京都)
    • 年月日
      2011-06-23

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公開日: 2013-06-26  

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