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2010 年度 実績報告書

重症喘息の分子機構解明と新治療標的の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22390167
研究機関鹿児島大学

研究代表者

井上 博雅  鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30264039)

研究分担者 福山 聡  九州大学, 大学病院, 助教 (50380530)
前山 隆茂  九州大学, 大学病院, 助教 (40380456)
キーワード気管支喘息 / サイトカイン / インターロイキン13
研究概要

重症喘息においては、2型ヘルパーT細胞(Th2)が主に産生するサイトカインIL-13が重要な役割を担っている。本研究では、T細胞におけるIL-13発現の機序とその制御、気道構築細胞におけるIL-13誘導シグナルの喘息反応への役割を明らかにする。
転写因子GATA-3はTh2細胞分化を促すがその機序は不明であった。マウスIL-4とIL-13の遺伝子座の中に遺伝子発現を制御する配列HS2とCGREが存在していたため、この配列のIL-4とIL-13発現への関与を検討した。HS2/CGREを欠失した遺伝子改変マウスの解析により、GATA-3がHS2やCGREに結合することでそれぞれIL-4やIL-13の発現スイッチをオンにすることが判明し、GATA-3によるサイトカイン発現制御が明らかになった。
細胞内シグナル経路の一つJAK-STATを抑制するため、喘息マウスモデルを用いてJAK阻害薬の喘息抑制効果を検討した。感作時からJAK阻害薬を投与すると気道炎症の軽減効果は見られたが気道過敏性亢進は抑制されなかった。これはJAK阻害薬がT細胞分化に影響を与えていることが原因であった。抗原曝露時のみにJAK阻害薬を投与すると喘息反応は制御できたため、T細胞分化に影響しないJAK阻害薬の開発が必要と考えられた。喘息患者の気道上皮はウイルス感染に対する防御が低下しており、喘息はウイルス感染に伴い増悪する。IFNλは気道ウイルスに対する感染防御を担っているが、IFNλ産生に対するIL-13の影響を検討したところ、IL-13は気道ウイルス感染に伴うIFNλ産生を抑制することが判明し、喘息増悪予防のターゲットが明らかとなった。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated Il4 transcription in T(H)2 cells2011

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S, Motomura Y, Suzuki Y, Yagi R, Inoue H, Miyatake S, Kubo M
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 12 ページ: 77-85

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of a Janus kinase inhibitor, pyridone 6, on airway responses in a murine model of asthma2011

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Y, Inoue H, 他
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 404 ページ: 261-267

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-13 suppresses double-stranded RNA-induced IFN-lambda production in lung cells2011

    • 著者名/発表者名
      Moriwaki A, Inoue H, 他
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 404 ページ: 922-927

    • 査読あり
  • [学会発表] Core session 5 : Asthma and Airway Disease, "Pathophysiology of Asthma"2011

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第3回呼吸機能イメージング研究会学術集会/第5回肺機能イメージング国際ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県立 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県淡路市)
    • 年月日
      2011-01-30
  • [学会発表] 教育セミナー15:喘息・COPDにおける類似点と相違点2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-27
  • [学会発表] シンポジウム7:アレルギー病態におけるレギュラトリーT細胞の役割をめぐって「気管支喘息病態とTreg」2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-25
  • [学会発表] マウスアレルギー性喘息モデルに対するCD86siRNA療法の検討2010

    • 著者名/発表者名
      浅井友香里、井上博雅, 他
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-25
  • [学会発表] 亜鉛キレート剤TPENのマウス喘息モデルにおける気道過敏性と気道炎症への影響2010

    • 著者名/発表者名
      福山聡、井上博雅, 他
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-25
  • [学会発表] Effect of a pan-JAK inhibitor pyridone 6 on airway responses in murine asthma model2010

    • 著者名/発表者名
      松永悠子、井上博雅, 他
    • 学会等名
      2010 Annual Congress of the European Respiratory Society
    • 発表場所
      Congress Centre, Barcelona
    • 年月日
      2010-09-20
  • [学会発表] シンポジウム4:シグナル伝達分子:ベンチからベッドサイドへ、ベッドサイドからベンチへ「SOCS、JAK阻害薬による喘息の治療」2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 発表場所
      北九州国際会議場(北九州市)
    • 年月日
      2010-06-26
  • [学会発表] JAK阻害薬pyridone 6のアレルギー性喘息マウスモデルにおける効果の検討2010

    • 著者名/発表者名
      松永悠子、井上博雅, 他
    • 学会等名
      第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 発表場所
      北九州国際会議場(北九州市)
    • 年月日
      2010-06-26
  • [学会発表] Role of 12-HHT receptor (low affinity leukotriene B4 receptor, BLT2) in allergic airway inflammation2010

    • 著者名/発表者名
      松永悠子、井上博雅, 他
    • 学会等名
      2010 International Conference of the American Thoracic Society
    • 発表場所
      Convention Center,米国New Orleans
    • 年月日
      2010-05-19
  • [学会発表] IL-13 Suppresses Double-Stranded RNA-Induced IFN-lambda Production in Respiratory Cells2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      2010 International Conference of the American Thoracic Society
    • 発表場所
      Convention Center,米国New Orleans
    • 年月日
      2010-05-18

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公開日: 2012-07-19   更新日: 2012-09-25  

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