重症喘息の分子機構解明と新治療標的の探索

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390167
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 井上 博雅 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30264039)
• 研究分担者: 福山 聡 九州大学, 大学病院, 助教 (50380530) ; 前山 隆茂 九州大学, 医学研究院, 助教 (40380456)
• 連携研究者: 中西 洋一 九州大学, 医学研究院, 教授 (20172356) ; 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281) ; 鈴木 敦史 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195) ; 横溝 岳彦 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 気管支喘息 / サイトカイン / ロイコトリエンB4 / インターロイキン13

研究概要

気管支喘息の病態には、ヘルパー2型T(Th2)細胞が産生するサイトカイン(Th2サイトカイン)や脂質メディエータが重要な役割を担っていると考えられており、喘息の発症や増悪にはウィルス感染が関与している。重症喘息では、特にインターロイキン(IL-)13の関与が注目されており、喘息におけるIL-13発現の機序、ウィルス感染による喘息増悪の機序を検討した。 Th1細胞を慢性的に抗原刺激すると、転写因子E4BP4を誘導して、IL-13を発現することが判明した。また、喘息患者の末梢血T細胞でIL-13を発現する細胞の多くはE4BP4が陽性であり、喘息でIL-13を産生する細胞は、Th2細胞のみでなく、一度分化したTh1細胞もIL-13産生能を有することが明らかとなった。 喘息発症におけるウィルスの関与の検討で、抗原感作の際にウィルスが作用すると喘息反応が増強した。これは、樹状細胞に発現誘導された共刺激分子B7-H1(PD-L1)が、IL-13を選択的に産生するCD8 T細胞を誘導することによって生じることが判明した。喘息患者の気道上皮はウィルス感染に対する防御が低下しており、喘息はウィルス感染に伴い増悪する。インターフェロン(IFN-)λは感染防御を担っているが、IL-13は気道ウィルス感染に伴うIFN-λ産生を抑制することが判明した。 本研究により、喘息におけるIL-13の産生細胞とその発現誘導の機序が明らかとなり、ウィルス感染による喘息増悪の機序に関する新たな知見が得られた。これらを制御することにより、重症喘息に対する新たな治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor BLT2 negatively regulates allergic airway eosinophilia (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Fukuyama S, Okuno T, Sasaki F, Matsunobu T, Asai Y, Matsumoto K, Saeki K, Oike M, Sadamura Y, Machida K, Nakanishi Y, Kubo M, Yokomizo T, Inoue H
  • 雑誌名: FASEB J
  • DOI: DOI:10.1096/fj.12-217000
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticosteroids plus long-acting beta2-agonists prevent double-stranded RNA-induced upregulation of B7-H1 on airway epithelium (2012)
  • 著者名/発表者名: Kan-O K, Matsumoto K, Inoue H, Fukuyama S, Asai Y, Watanabe W, Kurokawa M, Araya J, Kuwano K, Nakanishi Y
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 160(1) ページ: 27-36
  • DOI: DOI:10.1159/000338430
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 induced by double-stranded RNA augments allergic inflammation via suppression of Foxp3+T cell/IL-10 axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Asai Y, Fukuyama S, Kan-o K, Matsunaga Y, Noda N, Kitajima H, Inoue H
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 46(6) ページ: 740-7
  • DOI: DOI:10.1165/rcmb.2010-0479OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura Y, Kitamura H, Hijikata A, Matsunaga Y, Matsumoto K, Inoue H, Atarashi K, Hori S, Watarai H, Zhu J, Taniguchi M, Kubo M
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 12(5) ページ: 450-9
  • DOI: DOI:10.1038/ni.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-13 suppresses double-stranded RNA-induced IFN-lambda production in lung cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki A, Matsumoto K, Matsunaga Y, Fukuyama S, Matsumoto T, Kan-o K, Noda N, Asai Y, Nakanishi Y, Inoue H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404(4) ページ: 922-7
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2010.12.082
  • 査読あり
• [学会発表] Role of leukotriene B4 receptor BLT2 in allergic airway inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue H et al
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference "Pathogenic Processes in Asthma and COPD"
  • 発表場所: Santa Fe
  • 年月日: 20130100
• [学会発表] 重症気管支喘息の病態:炎症細胞と炎症性サイトカイン (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] 気管支喘息における気道炎症の機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 学会等名: 第23回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] シンポジウム:アレルギー病態におけるレギュラトリーT 細胞の役割をめぐって「気管支喘息病態と Treg」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] 教育セミナー:喘息・COPD における類似点と相違点 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] シンポジウム:シグナル伝達分子:ベンチからベッドサイドへ、ベッドサイドからベンチへ「SOCS、JAK 阻害薬による喘息の治療」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 20100600
• [学会発表] Role of 12-HHT receptor (low affinity leukotriene B4 receptor, BLT2) in allergic airway inflammation (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Inoue H. et al
  • 学会等名: International Conference of the American Thoracic Society
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20100500
• [学会発表] IL-13 Suppresses double-stranded RNA-induced IFN-lambda production in respiratory Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, et al
  • 学会等名: International Conference of the American Thoracic Society
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20100500
• [図書] 今日の治療指針,山口徹・北原光夫・福井次矢編集 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 総ページ数: 288-290
  • 出版者: 医学書院
  • URL: http://www.igaku-shoin.co.jp/bookDetail.do?book=84344
• [図書] 喘息に対する抗サイトカイン療法. Annual Review呼吸器,永井厚志・巽 浩一郎・桑野和善・高橋和久編集 (2012)
  • 著者名/発表者名: 町田健太朗, 東元一晃, 井上博雅
  • 出版者: 中外医学社
  • URL: https://www.chugaiigaku.jp/modules/shop/index.php?main_page=product_info&cPath=4_47&products_id=1222
• [図書] 慢性閉塞性肺疾患(COPD). 今日の治療指針2011年版 山口徹・北原光夫・福井次矢編集 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅
  • 出版者: 医学書院
  • URL: http://www.igaku-shoin.co.jp/bookDetail.do?book=81359
• [図書] 気管支喘息におけるIL-33. Annual Review呼吸器2011.永井厚志・巽 浩一郎・桑野和善・高橋和久編集 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上博雅, 町田健太朗, 浅井友香里
  • 出版者: 中外医学社
  • URL: https://www.chugaiigaku.jp/modules/shop/index.php?main_page=product_info&cPath=4_47&products_id=1121