レニン非依存性アンジオテンシンペプチドの単離同定と病態生理学的役割解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390170
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 教授 (20274780)
• 研究分担者: 桑迫 健二 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 准教授 (20381098) ; 北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (50204912)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: レニン・アンジオテンシン（RA）系 / 組織RA系 / プロアンジオテンシン-12 / レニン / アンジオテンシンI / アンジオテンシンII

研究概要

レニン・アンジオテンシン（RA）系は、血圧・体液量の調節および高血圧や循環器・腎臓疾患の発症進展において極めて重要な役割を有している。これまでに組織RA系の重要性が指摘されてきたが、その生成機構や役割に関して未だ不明な点が多い。プロアンジオテンシン-12は、アンジオテンシンI（Ang I）のN末に２個のアミノ酸が付加されたアンジオテンシン関連ペプチドである。同ペプチドは、ラット組織より単離同定され、組織RA系の因子であると推測されている。本研究の目的は、プロアンジオテンシン-12関連ペプチドを単離同定して、これらのペプチドを介するレニン非依存性アンジオテンシンペプチド産生経路を明確にし、同ペプチド産生経路の病態生理学的意義を解明することである。本研究では、低塩食または高塩食により血中RA系を活性化または抑制したラット、RA系阻害薬投与高血圧ラット、組織レニン発現が増加している高血圧ラット等を用いて、血中および組織中のプロアンジオテンシン-12を定量した。その結果、プロアンジオテンシン-12の産生は、血中RA系非依存性に調節されており、同ペプチドが組織RA系の因子であるという研究代表者らの仮説を支持する知見を得た。また、プロアンジオテンシン-12の長時間持続的投与実験により、プロアンジオテンシン-12がアンジオテンシン変換酵素（ACE）の作用により、アンジオテンシンIIとなり、AT１受容体を介して昇圧、心肥大、アルドステロン分泌促進作用を発揮することが明確になった。以上より、プロアンジオテンシン-12は、ラット組織RA系の因子であり、アンジオテンシンIIの前駆体として機能している可能性が示された。今後、ヒトにおける同様のペプチド産生経路を明確にすることにより、レニン非依存性アンジオテンシンペプチド産生経路の病態生理学的意義がより明確にされると思われる。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gender difference in relationship between body mass index and development of chronic kidney disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Komura H, Nomura I, Kitamura K, Kuwasako K, Kato J
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 6 ページ: 463
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced fractional shortening of right ventricular outflow tract is associated with adverse outcomes in patients with left ventricular dysfunction (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Tsuruda T, Watanabe Y, Onitsuka H, Furukawa K, Ideguchi T, Kawagoe J, Ishikawa T, Kato J, Takenaga M, Kitamura K
  • 雑誌名: Cardiovasc Ultrasound 巻: 11 ページ: 19
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3681625/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Big angiotensin-25 : A novel glycosylated angiotensin-related peptide isolated from human urine (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Hatakeyama K, Asami M, Tokashiki M, Hibino H, Nishiuchi Y, Kuwasako K, Kato J, Asada Y, Kitamura K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441 ページ: 757-762
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemodynamic and hormonal changes to dual renin-angiotensin system inhibition in experimental hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Moniwa N, Varagic J, Ahmad S, VonCannon JL, Simington SW, Wang H, Groban L, Brosnihan KB, Nagata S, Kato J, Kitamura K, Gomez RA, Lopez ML, Ferrario CM
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 61 ページ: 417-724
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.201889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity paradox in peripheral vascular disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato J
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 229 ページ: 509-510
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of third extracellular loop and helix 8 of family B GPCRs complexed with RAMPs and characteristics of their receptor tafficking (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako K, Hay DL, Nagata S, Murakami M, Kitamura K, Kato J.
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14 ページ: 416-428
  • DOI: 10.2174/13892037113149990058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide response to antihypertensive medication using home blood pressure measurements: a pilot study nested within the HOMED-BP study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamide K, et al.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 14 ページ: 1709-1721
  • DOI: 10.2217/pgs.13.161
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自己紹介と生理活性ペプチド研究紹介 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤丈司
  • 雑誌名: 宮崎県内科医会誌 巻: 84 ページ: 2-6
• [学会発表] 家畜グレリンの単離精製と分子型の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 富永初美、岩元絵里、井田隆徳、保田昌宏、桑野睦敏、児島将康、宮里幹也、寒川賢治、加藤丈司
  • 学会等名: 第17回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20131123-20131123
• [学会発表] G蛋白共役型受容体（GPCR）の重要な細胞内シグナル分子、β-アレスチンの新規作用：１型アドレノメデュリン（AM）受容体の細胞内移行の負の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑迫健二、北村和雄、永田さやか、野崎尚美、加藤丈司
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131025-20131025
• [学会発表] 肥満およびBMIと慢性腎臓病（CKD）発症との関連における性差 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野村郁夫、小村浩史、北村和雄、桑迫健二、加藤丈司
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131025-20131025
• [学会発表] Benefits of the specific health checkups and guidance program in reducing metabolic syndrome in Japan: from the Kiyotake study (2013)
  • 著者名/発表者名: Johji Kato, Naomi Nozaki, Kenji Kuwasako, Kazuo Kitamura
  • 学会等名: 23rd European Meeting on Hypertension & Cardiovascular Protection
  • 発表場所: Milan
  • 年月日: 20130617-20130617
• [学会発表] Effects of chronically infused proangiotensin-12 in conscious rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Johji Kato, Yoichi Komatsu, Kenji Kuwasako, Kazuo Kitamura
  • 学会等名: 23rd European Meeting on Hypertension & Cardiovascular Protection
  • 発表場所: Milan
  • 年月日: 20130615-20130615
• [学会発表] 当院で経験した、60才以下発症の悪性高血圧７症例について (2013)
  • 著者名/発表者名: 上園繁弘、北 俊弘、加藤丈司、北村和雄
  • 学会等名: 第２回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130526-20130526
• [学会発表] 清武町における特定健診のメタボリックシンドローム改善効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野崎尚美、桑迫健二、北村和雄、加藤丈司
  • 学会等名: 第２回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130525-20130525
• [学会発表] 肥満の有無による降圧併用療法の効果とアルドステロン濃度変化の差異 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤丈司、桑迫健二、北 俊弘、北村和雄
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130427-20130427
• [図書] Handbook of Biologically Active Peptides (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Kitamura K
  • 総ページ数: 1942
  • 出版者: Academic Press
• [備考] 宮崎大学フロンティア科学実験総合センター生理活性物質探索病態解析分野
  • URL: http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/peptides/katou/jp/
• [産業財産権] 急性腎障害に起因する多臓器不全の予防又は治療薬 (2014)
  • 発明者名: 池田正浩、園田紘子，北村和雄，加藤丈司
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-036815
  • 出願年月日: 2014-02-27
• [産業財産権] 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体 (2014)
  • 発明者名: 北村和雄，加藤丈司，久保恵是，桑迫健二，久保茂，熊谷久美子
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-058225
  • 出願年月日: 2014-03-20