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2011 年度 実績報告書

脳小血管障害の病態機序の解明:CARASILの病態機序からのアプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 22390174
研究機関新潟大学

研究代表者

小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)

研究分担者 佐藤 俊哉  新潟大学, 脳研究所, 助教 (90359703)
野崎 洋明  新潟大学, 医歯学系, 助教 (20547567)
豊島 靖子  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
キーワードCARASIL / 血液脳関門 / 脳小血管 / HTRA1 / 平滑筋細胞 / 周皮細胞 / 血管性認知症
研究概要

脳は血液脳関門という特徴的な機構を持つ。血液脳関門は、脳への薬物輸送の面から注目されてきた領域である。しかし、その研究の 難しさから、今まで、疾病との関連については十分に把握されていなかった。血液脳関門の破綻は主に脳の白質の障害を起こす。血液 脳関門機能は、脳の小血管が担うが、私たちは、人で遺伝性に、脳の小血管を侵す遺伝性疾病CARASILの病態機序を明らかにし、炎症 性サイトカインであるTGF-βファミリーシグナルの亢進がその背景にあることを示した。本研究ではCARASILの病態をモデルとして、T GF-βファミリーシグナルの脳小血管、血液脳関門機能への役割を解明し、血液脳関門機能と神経疾患との関連を明らかにすることで ある。CARASILは脳の小血管の平滑筋細胞層の消失と内膜の肥厚を伴い、病理像は、孤発性脳小血管病と類似し、共通の病態機序があ ることが推察されていた。我々は、本研究において、遺伝性の脳血管障害の原因遺伝子として我々が単離したらHtrA1の欠損マウスを 用い、本マウスにおいてサイトカインであるTGF-βシグナルの亢進の有無、微小循環系の形態変化、血液脳関門機能の変化、血液脳関 門構成タンパク質に及ぼす影響を検討した。まず、その形態変化を免疫組織科学的に検討した。その結果、脳の小血管の平滑筋細胞層 の変質、内径の拡張を見いだした。本モデルマウスはCARASILのモデルマウスとなる 可能性が見いだされた。さらに、このモデルマウスは孤発性の脳小血管病に類似の病理像を示した。本モデルマウスの病態解明は孤発 性の脳小血管病、さらに血管性認知症の解明にも寄与する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モデルマスの開発が順調に進み、その組織学的な表現型として、血管の平滑筋の変性、内径の拡大を示し得た。この手法の開発も終えており、期間内に研究を順調に進展させていると判断した。不確定事項として、動物飼育舎の改修が計画されており、これにより動物の繁殖に関して、若干の問題が生じる可能性がある。

今後の研究の推進方策

今後は周皮細胞の変化の有無を、共晶点顕微鏡にて、定量的に検討する予定である。すでに組織片の抽出は進んでおり、周皮細胞を高率に描出しうる抗体の選定、さらにその定量方法の開発を行う予定としている。動物飼育舎の改修に関しては、マウスを一次的に移動させるなどして、対応が必要で有り、すでに複数の方法について検討を進めている。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2011

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] 脳小血管病とは何か2011

    • 著者名/発表者名
      小野寺理
    • 雑誌名

      臨床神経学

      巻: 51巻6号 ページ: 399-405

  • [雑誌論文] 血管性認知症とその類縁疾患 CADASIL(皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)とCARASIL(皮質下梗塞と白質脳症を伴う脳常染色体劣性動脈症)2011

    • 著者名/発表者名
      加藤泰介
    • 雑誌名

      日本臨床 )増刊10 認知症学(下)

      巻: 10 ページ: 320-324

  • [雑誌論文] 新規の認知症関連遺伝子の発見 TGF-βファミリーシグナルの異常と遺伝性脳小血管病 CARASILの分子病態の解析から2011

    • 著者名/発表者名
      野崎洋明
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌

      巻: 100 ページ: 2207-2213

  • [雑誌論文] 【血管性認知症のニューホライズン】 遺伝性脳小血管病の病態機序から脳小血管病を探る2011

    • 著者名/発表者名
      小野寺理
    • 雑誌名

      Dementia Japan

      巻: 25 ページ: 24-31

  • [雑誌論文] A novel mutation in the HTRA1 gene causes CARASIL without alopecia.2011

    • 著者名/発表者名
      Nishimoto Y,
    • 雑誌名

      Neurology.

      巻: 76 ページ: 1353-1355

    • DOI

      10.1212/WNL.0b013e318215281d.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neurological picture. Neuroaxonal integrity evaluated by MR spectroscopy in a case of CARASIL.2011

    • 著者名/発表者名
      Nishimoto Y,
    • 雑誌名

      J Neurol Neurosurg Psychiatry.

      巻: 82 ページ: 860-861

    • DOI

      10.1136/jnnp.2010.240051.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cerebral small-vessel disease protein HTRA1 controls the amount of TGF-β1 via cleavage of proTGF-β1.2011

    • 著者名/発表者名
      Shiga A
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet.

      巻: 20 ページ: 1800-1810

    • DOI

      10.1093/hmg/ddr063.

    • 査読あり
  • [学会発表] TGF-βファミリーシグナルの異常と脳小血管病2011

    • 著者名/発表者名
      小野寺理
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-05-19
  • [図書] Annual Review神経2011巻CARASILの臨床・病理像と病態機序2011

    • 著者名/発表者名
      野崎洋明
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      中外医学社

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公開日: 2014-07-24  

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