脳小血管障害の病態機序の解明：ＣＡＲＡＳＩＬの病態機序からのアプローチ

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390174
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究分担者: 佐藤 俊哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (90359703) ; 野崎 洋明 新潟大学, 医学部, 助教 (20547567)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: CARASIL / 血液脳関門 / 脳小血管 / HTRA1 / 平滑筋細胞 / 周皮細胞 / 血管性認知症

研究概要

我々は、本研究において、遺伝性の脳血管障害の原因遺伝子として我々が単離したらHtrA1の欠損マウスを用い、本マウスにおいてサイトカインであるTGF-βシグナルの亢進の有無、微小循環系の形態変化、血液脳関門機能の変化、血液脳関門構成タンパク質に及ぼす影響を検討した。まず、その形態変化を免疫組織科学的に検討した。その結果、脳の小血管の平滑筋細胞層の変質を認め、結果として血管の収縮性の低下、内径の拡張を見いだした。本研究によりCARASILのモデルマウスの作成に成功し、また孤発性の脳小血管病に類似の病理像得た。本モデルマウスの病態解明は孤発性の脳小血管病、さらに血管性認知症の解明にも寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation in the HTRA1 gene causes CARASIL without alopecia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Shibata M, Nihonmatsu M, Nozaki H, Shiga A, Shirata A, Yamane K, Kosakai A, Takahashi K, Nishizawa M, Onodera O, Suzuki N
  • 雑誌名: Neurology 巻: 76(15) ページ: 1353-5
• [雑誌論文] Neurological picture. Neuroaxonal integrity evaluated by MR spectroscopy in a case of CARASIL (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Shibata M, Onodera O, Suzuki N
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 82(8) ページ: 860-1
• [雑誌論文] Cerebral small-vessel disease protein HTRA1 controls the amount of TGF-β1 via cleavage of proTGF-β1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiga A, Nozaki H, Yokoseki A, Nihonmatsu M, Kawata H, Kato T, Koyama A, Arima. K, Ikeda M, Katada S, Toyoshima Y, Takahashi H, Tanaka A, Nakano I, Ikeuchi T, Nishizawa M, Onodera O
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20(9) ページ: 1800-10
• [雑誌論文] 認知症学下-その解明と治療の最新知見-臨床編血管性認知症とその類縁疾患CADASIL(皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)とCARASIL(皮質下梗塞と白質脳症を伴う脳常染色体劣性動脈症) (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤泰介,西澤正豊,小野寺理
  • 雑誌名: 日本臨床増刊認知症学(下) ページ: 320-324
• [雑誌論文] 【認知症:診断と治療の進歩】トピックス新規の認知症関連遺伝子の発見TGF-βファミリーシグナルの異常と遺伝性脳小血管病CARASILの分子病態の解析から (2011)
  • 著者名/発表者名: 野崎洋明,西澤正豊,小野寺理
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 100巻8号 ページ: 2207-2213
• [雑誌論文] 脳小血管病とは何か (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 51巻6号 ページ: 399-405
• [雑誌論文] 【血管性認知症のニューホライズン】遺伝性脳小血管病の病態機序から脳小血管病を探る (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 25巻1号 ページ: 24-31
• [雑誌論文] 臨床トピックス遺伝性脳小血管病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今野卓哉,小野寺理
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 235巻6号 ページ: 745-748
• [雑誌論文] CARASILの分子病態機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 野崎洋明,志賀篤,西澤正豊,小野寺理
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 72巻4号 ページ: 408-412
• [雑誌論文] CARASILの分子病態学BRAIN and NERVE (2010)
  • 著者名/発表者名: 志賀篤,野崎洋明,西澤正豊,小野寺理
  • 雑誌名: 神経研究の進歩 巻: 62巻6号 ページ: 595-599
• [学会発表] MRI features of cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: 野崎洋明
  • 学会等名: AAN 65^<th> Annual meeting
  • 発表場所: San diego.USA
  • 年月日: 20130316-23
• [学会発表] CARASILの分子病態機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] 脳小血管病とは何か (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: 第134回日本神経学会東海北陸地方会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] CARASILの病態機序への考察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野崎洋明
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] Molecular pathogenesis of cerebral small vessel disease-lesson from CARASIL (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: Stroke 2012
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-04-29
• [学会発表] TGF-βファミリーシグナルの異常と脳小血管病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] TGF-β経路は遺伝性脳小血管病で特異的に活性化される(TGF-βpathway is specifically activated in hereditary cerebral small-vessel disease) (2010)
  • 著者名/発表者名: 二本松萌,志賀篤,野崎洋明,西澤正豊,小野寺理
  • 学会等名: 日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会83回・33回
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Novel molecular mechanism for hereditary cerebral small-vessel disease (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] HTRA1 controls BMP2/4 signaling via cleavage of proBMP2/4 (2010)
  • 著者名/発表者名: H NOZAKI, A. SHIGA, M. NIHONMATSU, A. KOYAMA, O ONODERA, M. NISHIZAWA
  • 学会等名: Implication for molecular pathogenesis of hereditary cerebral small vessel disease NEUROSCIENCE 2010
  • 発表場所: San Diego.USA
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] 遺伝性血管性認知症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-05
• [図書] Annual Review神経2011巻CARASILの臨床・病理像と病態機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野崎洋明,西澤正豊,小野寺理
  • 総ページ数: 251-259
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] University of Washington, Seattle; CARASIL. GeneReviews (2010)
  • 著者名/発表者名: Onodera O, Nozaki H, Fukutake T.In : Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP
  • 出版者: Seattle (WA)(Internet)