孤発性 ALS 疾患モデルによる病態解明と治療法開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390175
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 横浜市立大学 (2012); 名古屋大学 (2010-2011)
• 研究代表者: 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (50402566) ; 飯島 正博 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (40437041)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: ALS / 運動ニューロン / dynactin-1 / 線虫モデル / オートファジー

研究概要

孤発性 ALS 患者脊髄運動ニューロンにおいて、神経変性過程の初期より発現が低下しているdynactin 1 のホモログである DNC-1 の発現を運動ニューロン特異的にノックダウンした線虫モデルを作成した。その結果、軸索および細胞体の神経変性とともに高度な運動障害を呈した。さらに、変性神経細胞では、オートファゴソームの輸送障害と数の増加がみられた。オートファジーを活性化するラパマイシンと軸索輸送を改善するトリコスタチンを投与したところ、この ALS 疾患モデルの運動機能と軸索変性が著明に改善した。

研究成果

• [雑誌論文] dnc-1/dynactin 1 knockdown disrupts transport of autophagosomes and induces motor neuron degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Kawai K, Katsuno M, Huang Z, Jiang YM, Iguchi Y, Kobayashi K, Kimata T, Waza M, Tanaka F, Mori I, Sobue G
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e54511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa JI, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 ページ: 1371-1382
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Abl inhibition delays motor neuron degeneration in the G93A mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsumata R, Ishigaki S, Katsuno M, Kawai K, Sone J, Huang Z, Adachi H,Tanaka F, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: an animal model of amyotrophic lateral sclerosis 巻: 7 ページ: e46185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43linked to TDP-43 proteinopathies (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Ishigaki S, Niwa J, Hasegawa M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 ページ: 862-870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathology and omics in motor neuron diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Ikenaka K, Yamamoto M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 32 ページ: 458-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of axonal transport in motor neuron diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Katsuno M, Kawai K, Ishigaki S, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 13 ページ: 1225-1238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β signaling in motor neuron diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Curr Mol Med 巻: 11 ページ: 48-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Segmental copy-number gain within the region of isopentenyl diphosphate isomerase genes in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Emi M, Sato H, Arawaka S, Wada M, Kawanami T, Katagiri T, Tsuburaya K, Toyoshima I, Tanaka F, Sobue G, Matsubara K
  • 雑誌名: Biophys Res Commun 巻: 402 ページ: 438-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Niwa J, Kawai K, Ishigaki S, Yamada S, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 88 ページ: 123-135
  • 査読あり
• [学会発表] dynactin-1ノックアウトによる孤発性ALSモデルマウスの作成と病態解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合 香里, 池中建介, 勝又 竜, 井口洋平, 勝野雅央, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症、及びそのモデルマウスの腰髄におけるリン酸化Cofilinの評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 勝又 竜, 勝野雅央, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 運動ニューロン特異的TDP-43ノックアウトマウスの病態解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井口洋平, 勝野雅央, 丹羽淳一, 高木伸之介, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会.
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 神経変性疾患の病態抑止治療への展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第6回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学医学部 (愛知県)
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] dynactin-1ノックダウン線虫を用いた孤発性ALS (SALS) 軸索輸送障害モデルの作成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池中建介, 河合香里, 蒋月梅, 黄哲, 勝野雅央, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第54回日本神経化学大会
  • 発表場所: 山代温泉瑠璃光(石川県)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] dynactin-1ノックダウンによる孤発性ALS線虫モデルの作成と病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池中建介, 勝野雅央, 河合香里, 黄哲, 蒋月梅, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Dynactin-1を標的とした孤発性ALS モデルの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中章景, 池中建介, 祖父江元
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 神経変性疾患におけるdynactin-1と細胞周期関連分子の発現解析. (2010)
  • 著者名/発表者名: 池中建介, 蒋月梅, 田中章景, 勝又竜, 河合香里, 黄哲, 勝野雅央, 山本正彦, 祖父江元
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] Dynactin-1ノックダウン線虫における神経変性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中章景, 黄哲, 勝又竜, 池中建介, 河合香里, 蒋月梅, 和座雅浩, 勝野雅央, 祖父江元.
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2010-05-22