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2011 年度 実績報告書

遺伝子間相互作用と膜蛋白ミクロアレイ解析に基づいた多発性硬化症の分子標的療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 22390178
研究機関九州大学

研究代表者

吉良 潤一  九州大学, 医学研究院, 教授 (40183305)

研究分担者 河村 信利  九州大学, 大学病院, 特任講師 (00432930)
松下 拓也  九州大学, 医学研究院, 准教授 (00533001)
三野原 元澄  九州大学, 大学病院, 特任講師 (70398113)
河野 祐治  九州大学, 医学研究院, 特任講師 (20333479)
キーワード多発性硬化症 / 視神経脊髄炎 / HLA / IL7RA / 自己抗体プロファイル / バイオマーカー
研究概要

日本人脱髄性疾患をNMO/NMOSD(NMO;視神経脊髄炎)とnon-NMO/NMOSD MS(MS;多発性硬化症)に分類し、HLA-DRB1およびDPB1アリルを健常者と比較した。その結果、MS患者では、DRB1^*0405とDPB1^*0301が疾患感受性遺伝子、DRB1^*0901とDPB1^*0401が疾患抵抗性遺伝子となっていた。一方、NMO患者では、DRB1^*1602とDPB1^*0501が疾患感受性遺伝子、DRB1^*0901が疾患抵抗性遺伝子となっていた。また、DRB1^*1602とDPB1^*0501は抗AQP4抗体陽性のNMOのみで疾患感受性遺伝子となっていた。以上の結果から、日本人脱髄性疾患では、疾患表現型に関わらずDRB1^*0901が共通の疾患抵抗性遺伝子である一方、疾患感受性遺伝子は疾患表現型により異なることを明らかにした。次に、昨年度我々が発見した日本人MSの疾患感受性遺伝子であるIL-7RA rs6897932のCC遺伝子型とDRB1^*0405との相互作用を検討した結果、CC遺伝子型とDRB1^*0405アリルの両者を有する場合にのみ、日本人のMS疾患感受性遺伝子に寄与することを見いだした。
小麦胚芽を用いた無細胞タンパク質合成系で作製された蛋白ライブラリとアルファスクリーンによりMSに特徴的な自己抗体プロファイルの作成と新規自己抗体の検索を行なった。ミエリンや炎症関連抗原に限定せずに2182種類の蛋白質を用いて、MS患者で自己抗原となりやすい、反対になりにくい蛋白質の候補が得られ、引き続く後期スクリーニングの選定が進んだ。さらに、これまでに準備できた182種類の蛋白質を用いて、MS患者再発期、健常者、筋萎縮性側索硬化症(ALS)重症筋無力症(MG)とGuillain-Barre症候群(GBS)患者血清での結果と比較検討し、自己抗原と判定された抗原数は、ALS特異的は6種類、MS特異的は2種類、GBS特異的は0種類、MG特異的は1種類、健常者特異的は2種類あった。MS患者に多い自己抗原として、potassium channel tetramerisation domain containing 14、transcription factor B1、mitochondrialなどがあった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MS及びNMOの疾患感受性遺伝子となっているHLAクラスII遺伝子及び非HLA領域の遺伝子を同定し、MS発症に寄与する遺伝子間の相互作用を明らかにしたこと。網羅的髄液サイトカイン解析と膜蛋白を標的とした自己抗体のantigen microarray解析により病態特異的な免疫プロフィールを明らかにしたこと。以上のことから、(2)と区分した。

今後の研究の推進方策

これまでの解析で得られた疾患感受性遺伝子・疾患抵抗性遺伝子とサイトカインバランス、自己抗体プロフィールから、MSの病態をネットワーク解析し、疾患特異的な病態のフローチャートを作成する。同定された疾患感受性遺伝子を導入にしたトランスジェニックマウスを用い、病態フローチャートで疾患特異的な役割を担う免疫分子を標的とするモノクローナル抗体を作成し、治療効果を検証し、新規治療法を開発する。

  • 研究成果

    (62件)

すべて 2011 その他

すべて 雑誌論文 (21件) (うち査読あり 21件) 学会発表 (37件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Interleukin-7 receptor alpha gene polymorphism influences multiple sclerosis risk in Asians2011

    • 著者名/発表者名
      Fang L*, Isobe N*, Yoshimura S, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Doi H, Ochi K, Miyamoto K, Kawano Y, Kira J
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 76 ページ: 2125-2127

    • DOI

      DOI:10.1212/WNL.0b013e31821f466c

    • 査読あり
  • [雑誌論文] T cell reactivities to myelin protein-derived peptides in neuromyelitis optica patients with anti-aquaporin-4 antibody2011

    • 著者名/発表者名
      Yonekawa T, Matsushita T, Minohara M, Isobe N, Masaki K, Yoshimura S, Nishimura S, Kira J
    • 雑誌名

      Neurology Asia

      巻: 16 ページ: 139-142

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis of cerebrospinal fluid cytokines and growth factors in multiple sclerosis patients with and without chronic headaches2011

    • 著者名/発表者名
      DoiH,MatsushitaT,IsobeN,TateishiT,KiraJ
    • 雑誌名

      Neurology Asia

      巻: 16 ページ: 65-70

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Campylobacter jejuni DNA-binding protein from starved cells in Guillain-Barre syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Journal of Neuroimmunology

      巻: 240-241 ページ: 74-78

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reappresal of aquaporin-4 astrocytopathy in Asian neuromyelitis optica and multiple sclerosis patients2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Brain Pathology

      巻: 21 ページ: 516-532

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characteristics of myasthenia gravis according to onset-age : third Japanese nationwide survey2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 305 ページ: 97-102

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preventive and therapeutic effects of the selective Rho-kinase inhibitor fasudil on experimental autoimmune neuritis2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 306 ページ: 115-120

    • 査読あり
  • [雑誌論文] SNP based analysis of the HLA locus in Japanese multiple sclerosis patients2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Gene and Immunity

      巻: 12 ページ: 523-530

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wall-eyed bilateral internuclear ophthalmoplegia (WEBINO) syndrome in a patient with Neuromyelitis optica spectrum disorder and anti-aquaporin-4 antibody2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Multiple Sclerosis

      巻: 17 ページ: 884-886

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ガイドラインに基づいた多発性硬化症治療2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 雑誌名

      日本医事新報

      巻: 4548 ページ: 75-81

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 多発性硬化症の疫学-全国臨床疫学調査からみえてきたもの2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 237 ページ: 284-290

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuromyelitis optica and opticospinal multiple sclerosis : Mechanisms and pathogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Pathophysiology

      巻: 18 ページ: 69-79

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of clinical, immunological and neuroimaging features between anti-aquaporin-4 antibody-positive and-negative Sjogren's syndrome patients with central nervous system manifestations

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Multiple Sclerosis

    • 査読あり
  • [雑誌論文] First diagnostic criteria for atopic myelitis with special reference to discrimination from myelitis-onset multiple sclerosis

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Quantitative assays for anti-aquaporin-4 antibody with subclass analysis in neuromyelitis optica

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Multiple Sclerosis

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extensive loss of connexins in Balo's disease

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical disability progression and platelet GP IIb/IIIa values in patients with atopic myelitis

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Journal of Neuroimmunology

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 多発性硬化症の臨床研究の最新の進歩:アストロサイトパチーからみた脱髄

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 雑誌名

      臨床神経

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Astrocytopathy in Balo's disease

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Multiple Sclerosis

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autoimmunity in neuromyelitis optica and opticospinal multiple sclerosis : astrocytopathy as a common denominator in demyelinating disorders

    • 著者名/発表者名
      Kira J, et al
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 多発性硬化治療ガイドラインの国際比較

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 雑誌名

      神経治療学

    • 査読あり
  • [学会発表] Common and Distinct Associations of HLA-DRB1 and -DPB1 Alleles with Anti-AQP4 Antibody-seropositive NMO/NMOSD, -seronegative NMO/NMOSD, and Non-NMO/NMOSD MS in Japanese2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      ECTRIMS
    • 発表場所
      Amsterdam RAI (The Netherlands)
    • 年月日
      20111019-20111022
  • [学会発表] Interaction of The IL-7RA Polymorphism rs6897932 and HLA-DRB1^*0405 in Japanese Multiple Sclerosis Patients2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      ECTRIMS
    • 発表場所
      Amsterdam RAI (The Netherlands)
    • 年月日
      20111019-20111022
  • [学会発表] Oral fingolimod (FTY720) in Japanese patients with relapsing multiple sclerosis : results of a 12-month, phase 2 extension study2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      ECTRIMS
    • 発表場所
      Amsterdam RAI (The Netherlands)
    • 年月日
      20111019-20111022
  • [学会発表] Increased CSF IL-17A, IL-6, CXCL8 and CXCL10 in patients with neuromyelitis optica at relapse and their clinical relevance2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      ECTRIMS
    • 発表場所
      Amsterdam, The Netherlands
    • 年月日
      20111019-20111022
  • [学会発表] Connexin astrocytop athy in multiple sclerosis, Balo's concentric sclerosis and neuromyelitis optica in Asians2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      ECTRIMS
    • 発表場所
      Amsterdam, The Netherlands
    • 年月日
      20111019-20111022
  • [学会発表] Distinct features of neuromyelitis optica according to anti-aquaporin-4 antibody IgG subclass2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      American Neurological Association
    • 発表場所
      マンチェスターグランドハイアット(サンディエゴ、米国)
    • 年月日
      20110925-20110927
  • [学会発表] Common and Distinct Associations of HLA-DRB1 and -DPB1 Alleles with Neuromyelitis Optica and Multiple Sclerosis in Japanese2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      American Neurological Association
    • 発表場所
      マンチェスターグランドハイアット(サンディエゴ、米国)
    • 年月日
      20110925-20110927
  • [学会発表] Asian OSMS & NMO2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      5th World Congress on Controversies in Neurology
    • 発表場所
      China World Hotel(北京、中国)(招待講演)
    • 年月日
      20110925-20110927
  • [学会発表] 日本人多発性硬化症の増加と若年化を引き起こした遺伝・環境要因は何か2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)(招待講演)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] 日本人多発性硬化症(MS)患者の増加は軽症のHLA-DRB1^*0405アリル保有MS患者の増加による2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] IL-7受容体α鎖(IL-7RA)遺伝子多型はHLA-DRB1^*0405と相互作用する場合にのみ多発性硬化症(MS)の疾患感受性を高める2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] Finding platelet aggregation in Atopic Myelitis patients by detecting GP IIb/IIIa2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] P-34視神経脊髄炎における抗アクアポリン4抗体によるHLAクラスIIアリル頻度の差異および多発性硬化症との比較2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] 多発性硬化症・視神経脊髄炎におけるサイトカイン/ケモカイン動態2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] アトピー性脊髄炎と多発性硬化症の誘発電位所見の比較2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] 抗アクアポリン4(AQP4)抗体IgG2サブクラス陽性者の臨床的特徴2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] 脊髄初発多発性硬化症との比較に基づくアトピー性脊髄炎新診断基準の作成と検証2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] 多発性硬化症、視神経脊髄炎、Balo病におけるコネキシンアストロサイトパチー2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] 視神経脊髄炎(NMO)と多発性硬化症(MS)における長大な脊髄病巣の3テスラMRIによる解析2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第23回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      20110915-20110917
  • [学会発表] Roles of Astrocyte in Demyelinating Disorders2011

    • 著者名/発表者名
      Kira J
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20110914-0917
  • [学会発表] An Increase in Japanese Multiple Sclerosis Patients with the Susceptibility Allele HLA-DEB1^*0405 showing an Early Onset, Benign Course2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      PACTRIMS
    • 発表場所
      Raffles City Convention Centre(シンガポール)
    • 年月日
      20110828-20110830
  • [学会発表] The IL-7RA Polymorphism rs6897932 only confers MS Susceptibility in Japanese when it interacts with HLA-DRB1^*04052011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      PACTRIMS
    • 発表場所
      Raffles City Convention Centre(シンガポール)
    • 年月日
      20110828-20110830
  • [学会発表] Connexins in Demyelinating Disorders2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      PACTRIMS
    • 発表場所
      Raffles City Convention Centre(シンガポール)
    • 年月日
      20110828-20110830
  • [学会発表] Genetic Background of Recent Increase of MS in Japanese2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      PACTRIMS
    • 発表場所
      Raffles City Convention Centre(シンガポール)(招待講演)
    • 年月日
      20110828-20110830
  • [学会発表] Finding platelet aggregation in Atopic Myelitis patients by detecting GP IIb/IIIa2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] 神経内科治療ガイドライン:多発性硬化症2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知)(招待講演)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] Balo病における抗AQP4抗体非依存性コネキシンアストロサイトパチー2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] 視神経脊髄炎(NMO)における抗アクアポリン4抗体の新しい定量的測定法の検討2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] Chemokine receptor and intracellular cytokine profiles of T cells in patients with MS and NMO2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] Interleukin-7 receptor alpha gene polymorphism influences multiple sclerosis risks in Asians2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      American Academy of Neurology
    • 発表場所
      ハワイコンベンションセンター(ホノルル、米国)
    • 年月日
      20110409-20110416
  • [学会発表] Nosology & Pathology of Opticospinal MS2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      American Academy of Neurology
    • 発表場所
      ハワイコンベンションセンター(ホノルル、米国)(招待講演)
    • 年月日
      20110409-20110416
  • [学会発表] Anti-AQP4 antibody-independent astrocytopathy with eXtensive connexin loss in Balo's concentric sclerosis and allied conditions2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      American Academy of Neurology
    • 発表場所
      ハワイコンベンションセンター(ホノルル、米国)(招待講演)
    • 年月日
      20110409-20110416
  • [学会発表] Quantitative Assay of Aquaporin-4 Antibody in Neuromyelitis Optica2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      American Academy of Neurology
    • 発表場所
      ハワイコンベンションセンター(ホノルル、米国)(招待講演)
    • 年月日
      20110409-20110416
  • [学会発表] MS治療ガイドラインの国際比較2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第29回日本神経治療学会総会
    • 発表場所
      フェニックスプラザ(福井)
    • 年月日
      2011-11-18
  • [学会発表] 日本人多発性硬化症の増加と若年化の理由を探る:私たちは今日どのような多発性硬化症患者を診ているか2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      鹿児島県多発性硬化症Peer to Peer Meeting
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2011-09-09
  • [学会発表] 中枢神経障害を伴うCIDPにおけるランビエ絞輪・傍絞輪部を標的とした自己抗体2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 学会等名
      第22回日本末梢神経学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄)
    • 年月日
      2011-09-02
  • [学会発表] Reappraisal of Longitudinally Extensive Spinal Cord Lesions in MS & NMO2011

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      East Asia Neurology Forum
    • 発表場所
      Taipei Medical(台湾)(招待講演)
    • 年月日
      2011-04-30
  • [図書] 多発性硬化症

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 出版者
      弘文堂
  • [図書] 標準神経病学第2版(脱髄性・非感染症炎症性疾患)

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 出版者
      医学書院
  • [図書] 今日の神経疾患治療指針第2版(多発性硬化症)

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 出版者
      医学書院
  • [図書] 今日の治療指針2013年版-私はこう治療している(視神経脊髄炎)

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一, ら
    • 出版者
      医学書院

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公開日: 2013-06-26  

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