遺伝子間相互作用と膜蛋白ミクロアレイ解析に基づいた多発性硬化症の分子標的療法開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390178
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉良 潤一 九州大学, 医学研究院, 教授 (40183305)
• 研究分担者: 松下 拓也 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (00533001) ; 河村 信利 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00432930) ; 河野 祐治 九州大学, 大学病院, 講師 (20333479) ; 吉村 怜 九州大学, 大学病院, 共同研究員 (20596390)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 多発性硬化症 / 遺伝子間相互作用 / サイトカイン / 自己抗体

研究概要

日本人脱髄性疾患では、疾患表現型に関わらず DRB1*0901 が共通の疾患抵抗性遺伝子である一方、疾患感受性遺伝子は疾患表現型により異なることを明らかにした。IL7RA 遺伝子は欧米白人同様に疾患感受性遺伝子となっており、さらに CC 遺伝子型と DRB1*0405 アリルの両者を有する場合にのみ、MS 疾患感受性に寄与していた。IL2RA 遺伝子は、rs7090512 の C アリルは HLA-DRB1*0405、またはHLA-DRB1*1501 と相互作用するときにのみ疾患感受性に寄与する可能性が示された.無細胞タンパク質合成系を利用して、CIDP において Balo 病より有意に多い自己抗原として LUZP1 が、MS において CIDP と Balo 病より有意に多い自己抗原として SOX6 が得られた.高感度抗 AQP4 抗体測定法により、IgG1 は罹病期間と関連し、IgG2 は脊髄病変長と逆相関があった

研究成果

• [雑誌論文] Distinct genetic and infectious profiles in Japanese neuromyelitis optica patients according to anti-aquaporin-4 antibody status (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura S*, Isobe N*, Matsushita T, Yonekawa T, Masaki K, Sato S, Kawano Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 84 ページ: 29-34
  • DOI: DOI:10.1136/jnnp-2012-302925.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical relevance of serum aquaporin-4 levels in neuromyelitis optica (2013)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Yoshimura S, Fichna J, Chen S, Furmania K, Smith BR, Kira J
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 38 ページ: 997-1001
  • DOI: DOI:10.1007/s11064-013-1009-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chharacteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, Yonekawa T, Yamasaki R, Murai H, Kira J
  • 雑誌名: PLos ONE 巻: 8 ページ: e61835
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0061835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of clinical, immunological and neuroimaging features between anti-aquaporin-4 antibody-positive and -negative Sjogren's syndrome patients with central nervous system manifestations (2012)
  • 著者名/発表者名: Riwanti Estiasari, Matsushita T, Masaki K, Akiyama T, Yonekawa T, Isobe N, Kira J
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis 巻: 18 ページ: 807-816
  • DOI: DOI:10.1177/1352458511431727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assays for anti-aquaporin-4 antibody with subclass analysis in neuromyelitis optica (2012)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Kawano Y, Masaki K, Yoshimura S, Fichna J, Chen S, Furmaniak J, Smith BR, Kira J
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis 巻: 18 ページ: 1541-1551
  • DOI: DOI:10.1177/1352458512443917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive loss of connexins in Balo's disease: evidence for an auto- antibody- independent astrocytopathy via impaired astrocyte-oligodendrocyte/myelin interaction (2012)
  • 著者名/発表者名: Masaki K, Suzuki SO, Matsushita T, Yonekawa T, Matsuoka T, Isobe N, Motomura K, Wu XM, Tabira T, Iwaki T, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 123 ページ: 887 -900
  • DOI: DOI:10.1007/s00401-012-0972-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and infectious profiles of Japanese multiple sclerosis patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura S, Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Sato S, Kawano Y, Yamamoto K, Kira J
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e48592
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0048592.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reappresal of aquaporin-4 astrocytopathy in Asian neuromyelitis optica and multiple sclerosis patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T, Suzuki SO, Suenaga T, Iwaki T, Kira J
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 21 ページ: 516-532
  • DOI: DOI:10.1111/j.1750-3639.2011.00475.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-7 receptor alpha gene polymorphism influences multiple sclerosis risk in Asians (2011)
  • 著者名/発表者名: Fang L*, Isobe N*, Yoshimura S, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Doi H, Ochi K, Miyamoto K, Kawano Y, Kira J
  • 雑誌名: Neurology 巻: 76 ページ: 2125-2127
  • DOI: DOI:10.1212/WNL.0b013e31821f466c
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNP based analysis of the HLA locus in Japanese multiple sclerosis patients (2011)
  • 著者名/発表者名: McElroy JP, Isobe N, Gourraud PAFD, Cailler GSJ, Matsushita T, Kohriyama T, Miyamoto K, Nakatsuji Y, Miki T, Hauser SL, Oksenberg JR, Kira J
  • 雑誌名: Gene Immunity 巻: 12 ページ: 523-530
  • DOI: DOI:10.1038/gene.2011.25
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell reactivities to myelin protein-derived peptides in neuromyelitis optica patients with anti-aquaporin-4 antibody (2011)
  • 著者名/発表者名: Yonekawa T, Matsushita T, Minohara M, Isobe N, Masaki K, Yoshimura S, Nishimura S, Kira J
  • 雑誌名: Neurology Asia 巻: 16 ページ: 139-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of cerebrospinal fluid cytokines and growth factors in multiple sclerosis patients with and without chronic headaches (2011)
  • 著者名/発表者名: DoiH,MatsushitaT,IsobeN,TateishiT,KiraJ
  • 雑誌名: Neurology Asia 巻: 16 ページ: 65-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact and characteristics of quality of life in Japanese patients with multiple sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Mifune N, Niino M, Ohbu S, Kira J, Kohriyama T, Ota K, Tanaka M, Ochi H, Nakane S, Maezawa M, Kikuchi S
  • 雑誌名: Qual Life Res 巻: 20 ページ: 119-131
  • DOI: DOI:10.1007/s11136-010-9725-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aquaporin-4 astrocytopathy in Balo's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T, Suzuki SO, Iwaki T, Tabira T, Ordinario AT, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 ページ: 651-660
  • DOI: DOI:10.1007/s00401-010-0733-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] B-cell activating factor of the TNF family isup-regulated in neuromyelitis optica (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Matsushita T, Kira J, Tsui S
  • 雑誌名: Neurology 巻: 74 ページ: 177-178
  • DOI: DOI:10.1212/WNL.0b013e3181c919ee.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of HLA-DRB1 alleles on the susceptibility and resistance to multiple sclerosis in Japanese patients with respect to anti-aquaporin 4 antibody status. (2010)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Matsushita T, Yamasaki R, Ramagopalan SV, Kawano Y, Nishimura Y, Ebers GC, Kira J
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis 巻: 16 ページ: 147-155
  • DOI: DOI:10.1177/1352458509355067
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF angiotensin II and angiotensin-converting enzyme levels in anti-aquaporin-4 autoimmunity (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Isobe N, Kawajiri M, Mogi M, Tsukada K, Horiuchi M, Yamasaki R, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 295 ページ: 41-45
  • DOI: DOI:10.1016/j.jns.2010.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered production of brain-derived neurotrophic factor by peripheral blood immune cells in multiple sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura S, Ochi H, Isobe N, Matsushita T, Motomura K, Matsuoka T, Minohara M, Kira J
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 16 ページ: 1178-1188
  • DOI: DOI:10.1177/1352458510375706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reappraisal of brain MRI features in multiple sclerosis and neuromyelitis optica patients according to anti-aquaporin-4 antibody status (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Isobe N, Piao H, Matsuoka T, Ishizu T, Doi H, Masaki K, Yoshimura T, Yamasaki R, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 291 ページ: 37-43
  • DOI: DOI:10.1016/j.jns.2010.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinally extensive myelopathy in Caucasians: a West Australian study of 26 cases from the Perth Demyelinating Diseases Database (2010)
  • 著者名/発表者名: Qiu W, Wu JS, Zhang MN, Matsushita T, Kira J, Carroll WM, Mastaglia L, Kermode AG
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurgery Psychiatry 巻: 81 ページ: 209-212
  • DOI: DOI:10.1136/jnnp.2009.172973
  • 査読あり
• [雑誌論文] A NOTCH4 missense mutation confers resistance to multiple sclerosis in Japanese
  • 著者名/発表者名: Huang J, Yoshimura S, Isobe N, Matsushita T, Yonekawa T, Sato S, Yamasaki R, Kira J
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis (in press))
  • 査読あり
• [学会発表] Cutting Edges of MS & NMO (2013)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Keystone Symposium Multiple Sclerosis
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20130111-0116
• [学会発表] 中枢神経を侵す難治性炎症性疾患:最近の話題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第34回神経学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-08
• [学会発表] Chronic Progressive Multiple Sclerosis & HDLS: differential diagnosis & implication for roles of microgliopathy in white matter disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: International Symposium on Hereditary Diffuse Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-21
• [学会発表] 日本から世界に発信するイムセラのエビデンス (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: イムセラ発売 1 周年講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-02
• [学会発表] (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: パネルディスカッション. イムセラ発売 1 周年講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-02
• [学会発表] Immunological & pathological features of NMO (2012)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: 7th LACTRIMS & 5th Rio de Janeiro Neurology Association
  • 発表場所: Brazil.
  • 年月日: 20121128-1130
• [学会発表] Demyelinating Diseases in Asian Population (2012)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: 7th LACTRIMS & 5th Rio de Janeiro Neurology Association
  • 発表場所: Brazil.
  • 年月日: 20121128-1130
• [学会発表] Anti-neurofascin antibody in patients with combined central and peripheral demyelination (2012)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Philippine Neurological Association 34th annual convention
  • 発表場所: Philippines.
  • 年月日: 20121107-1110
• [学会発表] Nationwide survey of hypertrophic pachymeningitis in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Philippine Neurological Association 34th annual convention
  • 発表場所: Philippines.
  • 年月日: 20121107-1110
• [学会発表] 多発性硬化症の大規模遺伝・環境因子が語る有病率増加の原因:発症増加を予防できるか (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120522-0525
• [学会発表] 日本人多発性硬化症患者を対象とした fingolimod の継続投与試験(12 ヶ月) (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一、糸山泰人、菊地誠志、Qi Hao、斎田孝彦
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120522-0525
• [学会発表] 日本人における FTY720 のcore study/extension study の詳細報告と自験例での T 細胞サブセットの検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: Novartis NeuroScience Forum 2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-24
• [学会発表] 脱髄性疾患に共通する抗体非依存性アストロサイトパチー (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第9回国立大学医療連携・退院支援関連部門連絡協議会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] 脱髄性疾患に共通する抗体非依存性アストロサイトパチー (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第5回名古屋大学グローバル COE 国内シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-07-17
• [学会発表] MS Variants & MS Mimics:最近の話題 難治性炎症性中枢神経疾患研究の現状と展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 秋田臨床神経懇話会『特別講演会』
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2012-07-17
• [学会発表] MS Variants & MS Mimics:多発性硬化症のスペクトラムからみた病態と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第1回東京神経難病フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] 最近の話題:MS variants and MS mimics. (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第10回松山 MS 講演会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2012-05-31
• [学会発表] Asian OSMS & NMO (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: 5th World Congress on Controversies in Neurology
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 20111013-1016
• [学会発表] 日本人多発性硬化症の増加と若年化を引き起こした遺伝・環境要因は何か (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第23回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110915-0917
• [学会発表] Roles of Astrocyte in Demyelinating Disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-0917
• [学会発表] 神経内科治療ガイドライン: 多発性硬化症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-0520
• [学会発表] Nosology & Pathology of Opticospinal MS (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 発表場所: American Academy of Neurology Honolulu
  • 年月日: 20110409-0416
• [学会発表] MS 治療ガイドラインの国際比較 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一
  • 学会等名: 第29回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] OSMS & NMO in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Lecture at Peking University People's Hospital
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] Reappraisal of Longitudinally Extensive Spinal Cord Lesions in MS & NMO (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: East Asia Neurology Forum
  • 発表場所: 台湾
  • 年月日: 2011-04-30
• [学会発表] Immunological Basis and Treatment of Multiple Sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Quadricentennial Neuroscience Summit (UST)
  • 発表場所: フィリピン
  • 年月日: 2011-01-20
• [学会発表] Asian Variants of MS. Neuroimmunology Session (2011)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Quadricentennial Neuroscience Summit (UST)
  • 発表場所: フィリピン
  • 年月日: 2011-01-20
• [学会発表] Extensive Aquaporin-4 Loss in Balo's Concentric Sclerosis: Anti-Aquaporin-4 (AQP4) Antibody-Independent Astrocytopathy in Balo's Concentric Sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kira J, et al
  • 学会等名: ECTRIMS.
  • 発表場所: スウェーデン
  • 年月日: 20101013-1016
• [学会発表] Westernization of MS in Asia: Epidemiology and Overview (2010)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: PACTRIMS.
  • 発表場所: Indonesia
  • 年月日: 20100826-0828
• [学会発表] Epidemiology and Recent Trends of Multiple Sclerosis in Asia (2010)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: Taiwan Neurological Society Lecture
  • 発表場所: 台湾
  • 年月日: 2010-05-01
• [学会発表] Immunopathology of Multiple Sclerosis, Neuromyelitis optica, and Balo's Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Kira J
  • 学会等名: National Taiwan University Hospital Lecture
  • 発表場所: 台湾
  • 年月日: 2010-04-29
• [図書] 今日の神経疾患治療指針 第2 版 (多発性硬化症) (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一ら
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 今日の治療指針2013 年版-私はこう治療している(視神経脊髄炎) (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一ら
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 多発性硬化症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一ら
  • 出版者: 弘文堂
• [図書] 準神経病学 第2版 (脱髄性・非感染症炎症性疾患) (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一ら
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 眼のサイエンス(なぜ抗アクアポリン抗体で視神経炎が起きるのか?) (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一ら
  • 出版者: 弘文堂