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急性骨髄性白血病(AMDでは、高頻度に核小体タンパク質Nucleophosmin(NPM)遺伝子に変異が見られる。その結果生じるNPM変異体は細胞質に局在するが、その機能は不明である。本研究は、NPM変異体がAMと発症に寄与するメカニズムの解明を目指している。NPM変異体をマウス骨髄から採取した造血系前駆細胞に発現させると、細胞のコロニー形成能が長期間維持され、Hoxa遺伝子の発現量が増加することを明らかにした。このアッセイ系を用いることにより、NPM変異体の様々な機能解析を行うことが可能となった。NPM変異体は核小体ではなく細胞質に局在するという特徴を持ち、また、オリゴメリゼーションドメインを介して野生型NPMも細胞質へと移行させる。NPM変異体から核外移行シグナルもしくはオリゴメリゼーションドメインを欠損させると、造血系前駆細胞に対するトランスフォーム能が失われることから、NPM変異体は野生型NPMを細胞質へ連れ出すことにより機能している可能性が示唆された。さらに、NPM複合体を精製することにより、YB-1というタンパク質がNPMに結合することを見いだした。そして、YB-1ノックアウトマウス由来の細胞では、NPM変異体のトランスフォーム能が著しく阻害されることを示した。すなわち、YB-1はNPM変異体のトランスフォーム能に必須な因子であることが明らかになった。YB-1複合体の精製を行ったところ、.mRNAの制御に関与するタンパク質が多く取れてきたため、YB-1はmRNAレベルでトランスフォーム能を制御している可能性が示唆された。
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