日本人集団における膠原病関連遺伝子の包括的同定とゲノム医療への展開

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390199
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 尚之 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (60231437)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 全身性強皮症 / 関節リウマチ / 遺伝子多型 / 疾患感受性遺伝子 / SPI1 / BLK / miRNA

研究概要

1.SPI1と全身性エリテマトーデス(SLE)との関連
I型インターフェロンパスウェイ関連遺伝子であるSPI1を候補遺伝子として、SLEとの関連を検討し、3'非翻訳領域に位置する単一塩基多型(SNP)rs1057233との関連を見いだした。リスクアリルではSPI1の発現が上昇し、その機序として、リスクアリルがmiRNAのターゲット配列を置換することである可能性が想定され、リポーターアッセイにより、その仮説が実験的に支持された。
2.BLKを含む8p23.1領域における複数の遺伝因子の存在
研究代表者らは、これまでに、日本人集団におけるBLK近傍SNP rs13277113が、SLE、関節リウマチ(RA)、全身性強皮症(SSc)に共通に関連することを報告してきた。ヨーロッパ系集団では、同様に8p23.1領域に位置するXKR6,C8orf12との関連も報告されていることから、連鎖不平衡ブロックの異なる日本人集団において、本領域に複数の遺伝因子が存在するのか、一個所の原因的多型との連鎖不平衡でこれらの関連を説明しうるのかを検討した。
33個所のSNPの関連研究の結果、SLE,RA,SScのいずれにおいても、rs13277113のほかに、MTMR9-C8orf12領域に有意な関連が検出され、これら2領域は独立に関連することが示された。一方、XKR6のSNPには、日本人集団においては関連が検出されなかった。ヨーロッパ系集団ではXKR6領域とBLK領域には強い連鎖不平衡が観察された一方、日本人集団では連鎖不平衡がみられなかったことから、ヨーロッパ系集団におけるXKR6の関連は、BLKとの連鎖不平衡により説明しうると考えられた。
以上の結果、日本人集団には、8p23.1領域に、BLK周辺、C8orf12周辺の少なくとも2個所の独立した自己免疫疾患感受性アリルが存在することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] The impact of natural selection on an ABCC11 SNP determining earwax (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohashi J, Naka I, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Mol Biol Evol 巻: 28 ページ: 849-857
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR7 SNPs in the 3 untranslated region and intron independentlycontribute to systemic lupus erythematosus in Japanese women : a case-control association study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Kusaoi M, Matsumoto I, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication of association between FAM167A(C8orf13)-BLKregion and rheumatoid arthritis in a Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito I, Kawasaki A, Ito S, Kondo Y, Sugihara M, Horikoshi M, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Tsutsumi A, Takasaki Y, Hashimoto H, Matsuta K, Sumida, T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 69 ページ: 936-937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of TNFAIP3 polymorphism with susceptibility to systemic lupus erythematosus in a Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Ito I, Ito S, Hayashi, T, Goto D, Matsumoto I, Takasaki, Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol ページ: doi:10.1155/20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shen N, Fu Q, Deng Y, Qian X, Zhao J, Kaufman KM, Wu YL, YuCY, Tang Y, Chen J-Y, Yang W, Wong M, Kawasaki A, Tsuchiya N, Sumida T, Kawaguchi Y, Howe HS, Mok MY, Bang S-Y, Liu F-L, Chang D-M, Takasaki Y, Hashimoto H, Harley JB, Guthridge JM, Grossman JM, Cantor RM, Song YW, Bae S-C, Chen S, Hahn BH, Lau YL, Tsao BP.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 15838-15843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of TNFAIP3 interacting protein 1, TNIP1 with systemic lupus erythematosus in a Japanese population : a case-control association study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Ito S, Furukawa H, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Kusaoi M, Ohashi J, Graham RR, Matsuta K, Behrens TW, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, SumidaT, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 12 ページ: R174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of a functional polymorphism in the 3 untranslated region of SPII with systemic lupus erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikami K, Kawasaki A, Ito I, KogaM, Ito S, Hayashi T, Matsumoto I, Tsutsumi A, Kusaoi M, Takasaki Y, Hashimoto H, Arinami T, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 755-763
  • 査読あり
• [学会発表] The VNTR polymorphism of the dopamine D4 receptor(DRD4)gene in Oceanic populations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Naka I, Nishida N, Kimura R, Furusawa T, Natsuhara, Yamauchi T, Nakazawa M, Ataka Y, Ishida T, Inaoka T, Matsumura Y, Ohtsuka R, Tsuchiya N, Ohashi J.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 60thAnnual Meeting
  • 発表場所: ワシントンコンベンションセンター(ワシントンDC, アメリカ合衆国)
  • 年月日: 20101102-20101106
• [学会発表] Estimation of selection intensity of an ABCCII SNP determining earwax type. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohashi J, Naka I, Tsuchiya N.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 60th Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントンコンベンションセンター(ワシントンDC, アメリカ合衆国)
  • 年月日: 20101102-20101106
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス関連遺伝子APRIL(Z矧即13)多型と選択的スプライシングが可溶型分子の分泌に与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古谷匠、古賀農人、氷上光輝、川崎綾、土屋尚之
  • 学会等名: 第55回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県)
  • 年月日: 20101027-20101030
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス抵抗性APRIL(Zmm即13)ハプロタイプおよびβアイソフォームにおける可溶型APRILの減少. (2010)
  • 著者名/発表者名: 古谷匠、古賀農人、氷上光輝、川崎綾、土屋尚之
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会
  • 発表場所: 東京大学(東京都)
  • 年月日: 20100917-20100919
• [学会発表] Association of TNFAIP3 and TNIP1 SNPs with systemic lupus erythematosus in a Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Ito S, Furukawa H, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Graham RR, Behrens TW, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 学会等名: 9th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus
  • 発表場所: バンクーバーコンベンションセンター(バンクーバー、カナダ)
  • 年月日: 20100624-20100627
• [学会発表] An association study of 8p23.1 region encoding BLK, FAM167A, C8orf12 and XKR6with systemic lupus erythematosus in Japanese. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito I, Ito S, Furukawa H, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Takasaki Y, Hashimoto H, Tohma S, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 学会等名: 9th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus
  • 発表場所: バンクーバーコンベンションセンター(バンクーバー、カナダ)
  • 年月日: 20100624-20100627
• [学会発表] Gender specific association of X-linked TLR7with male SLE. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shen N, Fu Q, Deng Y, Qian X, Zhao J, Kaufman KM, Tang Y, Chen J-Y, Yang W, Wong M, Kawasaki, A, Tsuchiya N, Sumida T, Kawaguchi, Y, Yu CY, Howe HS, Mok MY, Bang S-Y, Liu F-L, Chang D-M, Takasaki Y, Hashimoto H, Harley, JB, .Guthridge, JM., Grossman JM, Cantor RM, Song YW, Bae, S-C, Chen S-L, Hahn BH, Lau YL
  • 学会等名: 9th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus
  • 発表場所: バンクーバーコンベンションセンター(バンクーバー、カナダ)
  • 年月日: 20100624-20100627
• [学会発表] 日本人集団におけるTLR7多型と全身性エリテマトーデスの関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾、伊藤聡、林太智、後藤大輔、松本功、高崎芳成、橋本博史、住田孝之、土屋尚之
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫県)
  • 年月日: 20100424-20100425
• [学会発表] 顕微鏡的多発血管炎とBLK領域多型の関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之、伊東郁恵、小林茂人、橋本博史
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫県)
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] BLK近傍8p23.1に位置するXKR6, CSorf12と日本人全身性エリテマトーデスとの関連の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東郁恵、川崎綾、伊藤聡、林太智、後藤大輔、松本功、高崎芳成、橋本博史、住田孝之、土屋尚之
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫県)
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] 関節リウマチにおけるSTEAP4遺伝子多型とTNF阻害薬有効性との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南礼子、松本功、川崎綾、伊東郁恵、田中陽子、井上明日香、林太智、後藤大輔、伊藤聡、土屋尚之、住田孝之
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫県)
  • 年月日: 20100422-20100425
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/CCPOO4.html