日本人集団における膠原病関連遺伝子の包括的同定とゲノム医療への展開

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390199
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 尚之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60231437)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 関節リウマチ / 全身性強皮症 / 個別化医療 / TLR7 / IRF7 / UBE2L3

研究概要

1.遺伝子環境相互作用において鍵を握る免疫系遺伝子として、TLR7およびIRF7を候補遺伝子として、日本人集団における全身性エリテマトーデス(SLE)との関連研究を施行した。
PHRF1-IRF7領域については、国外におけるゲノムワイド関連研究によりSLEとの関連が報告されていたものの、結果はさまざまであり、国内における研究も見られなかった。本研究では、機能的重要性が想定されるIRF7遺伝子のリシークエンス解析により、多数の多型部位を検出したものの、SLEとの有意な関連は認められなかった。一方、隣接するPHRF1遺伝子のSNPrs4963128が、抗Sm抗体陽性SLE、腎症合併SLEにおいて有意に関連することを見出した。
TLR7遺伝子においては、すでに多施設共同研究により東アジア集団におけるSLEとの関連を報告した3'非翻訳領域の単一塩基多型(SNP)rs3853839とは独立に、イントロンのSNPrs179019とrs179010が関連することを見出した。
2.ヨーロッパ系集団、アジア集団においてSLEや関節リウマチとの関連が報告されているユビキチン結合酵素UBE2L3と全身性強皮症(SSc)との関連を検討し、SScにおいても有意な関連が検出されること、関連はびまん皮膚硬化型SSc、抗topoisomeraseI抗体陽性群において顕著であることを、国内外に先駆けて見いだした。
3.日本人集団においてSLEとの関連が確立した8遺伝子座に個人が有するリスクアリル数と発症との関連を検討し、健常者の中央値である7アリルと比較して、10アリルを有する場合にはオッズ比が4.17、11アリル以上を有する場合にはオッズ比8.77と有意にリスクが上昇し、4アリル以下である場合にはオッズ比は0.15と有意に低下することを見出した。
以上の知見は、膠原病発症における遺伝子環境相互作用の検討の基盤となるとともに、日本人集団における膠原病のゲノム医療の実現上、有用な情報を提供すると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

8個の疾患感受性遺伝子におけるリスクアリル数と発症リスクとの関連を明らかにするとともに、臨床病型と関連する遺伝子を複数見出し、日本人集団における膠原病のゲノム医療に貢献しうる知見を得た。また、tagSNPとの関連が検出された複数の遺伝子について、筑波大に導入された次世代シークエンサーを用いたリシークエンス解析も進行中である。

今後の研究の推進方策

共同研究体制により収集された多数の試料と臨床情報を活用し、臨床経過や薬剤応答性と関連する遺伝子多型を探索し、ゲノム医療に応用可能なバイオマーカーの検出をさらに進める。また、次世代シークエンサーを用いた解析により、分子機構を説明しうる病因的多型の検出を進める。
また、遺伝子環境相互作用の検討を進めるために、膠原病との関連が知られている環境因子であるシリカ曝露や微生物などの環境因子に応答する分子群であるインフラマソーム関連遺伝子群の多様性解析と関連研究を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Association of PHRF1-IRF7 region polymorphism with clinical phenotypes of systemic lupus erythematosus : an association study in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Kusaoi M, Matsumoto I, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N
  • 雑誌名: Lupus 巻: 21 ページ: 890-895
  • DOI: 10.1177/0961203312439333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of UBE2L3polymorphisms with diffuse cutaneous systemic sclerosis in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasebe N, Kawasaki A, Ito I, Kawamoto M, Hasegawa M, Fujimoto M, Furukawa H, Tohma S, Sumida T, Takehara K, Sato S, Kawaguchi Y, Tsuchiya N
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis
  • DOI: doi:10.1136/annrheumdis-2011-201091
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of human leukocyte antigen with interstitial lung disease in rheumatoid arthritis : A Protective role for shared epitope (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Ohashi J, Matsui T, Ikenaka T, Nakayama H, Hashimoto A, Takaoka H, Arinuma Y, Okazaki Y, Futami H, Komiya A, Fukui N, Nakamura T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cumulative association of eight susceptibility genes with systemic lupus erythematosus in a Japanese female population (2011)
  • 著者名/発表者名: Koga M, Kawasaki A, Ito I, Furuya T, Ohashi J, Kyogoku C, Ito S, Hayashi T, Matsumoto I, Kusaoi M, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 ページ: 503-507
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.49
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR7 single-nucleotide polymorphisms in the 3' untranslated region and intron 2 independently contribute to systemic lupus erythematosus in Japanese women : a case-control association study (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Kusaoi M, Matsumoto I, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 13 ページ: R41
  • DOI: 10.1186/ar3277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of APRIL (TNFSF13) polymorphisms and splicing isoforms on the secretion of soluble APRIL (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuya T, Koga M, Hikami K, Kawasaki A, Tsuchiya N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol
  • DOI: doi:10.1007/s10165-011.0539-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチにおける疾患抵抗性HLA-DRKB1アリル (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 45 ページ: 62-67
• [雑誌論文] ANCA関連血管炎の遺伝因子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 46 ページ: 421-426
• [雑誌論文] 次世代シークエンサーを用いた、日本人集団における膠原病疾患感受性遺伝子の包括的同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 雑誌名: アレルギア 巻: 40 ページ: 105-108
• [学会発表] Genetic background of ANCA-associated vasculitis in a Japanese population : a candidate gene study (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Kawasaki A, Ito I, Ajimi C, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Tohma S, Tomita M, Sumida T, Tokunaga K, Miyasaka N, Hashimoto H, Ozaki S, Makino H, Harigai M
  • 学会等名: The Asia and Pacific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター(品川)(招待講演)
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] MTMR6-C8orf12領域とFAM167A-BLK領域は、日本人集団において、独立にSLEに関連する (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之、伊東郁恵、近藤裕也、林太智、松本功、住田孝之、伊藤聡、草生真樹雄、高崎芳成、橋本博史、瀬戸口京吾、永井立夫、廣畑俊成、古川宏、當間重人
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 20110717-20110720
• [学会発表] 日本人集団におけるANCA関連血管炎とBLKとの関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之、伊東郁恵、古川宏、當間重人、小林茂人、橋本博史、山田秀裕、尾崎承一、宮坂信之、針谷正祥、槇野博史
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 20110717-20110720
• [学会発表] An association study of IRF7 polymorphisms with systemic lupus erythematosus (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Kusaoi M, Matsumoto I, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 20110717-20110720
• [学会発表] SLE不一致一卵性双生児例のゲノム・エピゲノム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川宏、松井利浩、中山久徳、島田浩太、池中達央、小宮明子、高岡宏和、二見秀一、土屋尚之、當間重人
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 20110717-20110720
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/CCP004.html