日本人集団における膠原病関連遺伝子の包括的同定とゲノム医療への展開

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390199
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 尚之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60231437)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 膠原病 / ゲノム多様性 / 疾患感受性遺伝子 / HLA / インターフェロン / 全身性エリテマトーデス / 関節リウマチ / ANCA関連血管炎

研究概要

1. 前年度までに、I型インターフェロン経路を対象とした候補パスウェイ解析により、IRF2遺伝子のtag SNPに全身性エリテマトーデス(SLE)との有意な関連が検出されたことを受け、本年度は、この周辺のリシークエンス解析を施行し、病因的多型部位を探索した。見出された複数のSNPについても関連が検出され、レポーター解析により、これらのSNPが形成するrisk haplotypeは、IRF2転写亢進に関連することが示唆された。
2. フランス、スペインのグループらとの大規模多国籍共同研究により、SPP1(osteopontin)多型が関節リウマチ(RA)と関連し、特に抗CCP抗体陰性群において関連が顕著であることを見出した。
3. 日本人におけるRA、SLEにおいて、抗Ro抗体、抗La抗体産生とHLA-DPB1*05:01が関連することを見出した。また、日本人SLEにおいて、HLA-DRB1*13:02, 14:03が疾患抵抗性に関連することを見出した。
4. 日本人集団におけるANCA関連血管炎において、以前われわれが少数例において報告した顕微鏡的多発血管炎(MPA)、MPO-ANCA陽性AAVにおけるHLA-DRB1*09:01の関連を、サンプルサイズを大幅に増やして確認するとともに、PR3-ANCA陽性群ではDRB1*09:01の増加は見られないことを見出した。DRB1*09:01はアジア集団において頻度が高い一方、ヨーロッパ系集団には稀なアリルであることから、DRB1*09:01が、アジア集団においてMPA、MPO-ANCA陽性AAVが顕著に多く、ヨーロッパ系集団には少ないことの一因になっている可能性を提唱した。
［連携研究者］国立病院機構相模原病院・臨床研究センター室長　古川　宏：リウマチ膠原病試料、臨床情報収集、遺伝子多型解析

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of secreted phosphoprotein 1 gene as a new rheumatoid arthritis susceptibility gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gazal S, Tsuchiya N, Dieude P., et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human leukocyte antigens and systemic lupus erythematosus: A protective role for the HLA-DR6 alleles DRB1*13:02 and *14:03. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Tsuchiya N, Tohma S, et al.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e87792
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087792
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DRB1*08:02 is associated with bucillamine-induced proteinuria in Japanese rheumatoid arthritis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Miyashita T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Biomarker Insights 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチの病因研究:概論 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 72 (suppl 3) ページ: 35-39
• [雑誌論文] Novel HLA-DQB1*04 (DQB1*04:10) allele in the Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Kashiwase K, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 82 ページ: 148-149
  • DOI: 10.1111/tan.12135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of IRF5 polymorphism with MPO-ANCA positive vasculitis in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Inoue N, Ajimi C, Sada K, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Sumida T, Tohma S, Miyasaka N, Matsuo S, Ozaki S, Hashimoto H, Makino H, Harigai M, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Genes Immun 巻: 14 ページ: 527-529
  • DOI: 10.1038/gene.2013.45.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma amino acid profiles in collagen disease patients with interstitial lung disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Takehana K, Muramatsu T, Shimada K, Komiya A, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Immunome Res 巻: 9 ページ: 064
  • DOI: 10.4172/1745-7580.1000064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epistatic interaction between BANK1 and BLK in rheumatoid arthritis: results from a large trans-ethnic meta-analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Genin E, Coustet B, Allanore Y, Ito I, Teruel M, Constantin A, Tsuchiya N, Martin J, Dieude; P.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e6104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics of ANCA-associated vasculitis in Japan - a role for HLA-DRB1*09:01 haplotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 17 ページ: 628-530
  • DOI: 10.1007/s10157-012-0691-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPAとMPAの遺伝学的相違 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 49 ページ: 611-615
• [雑誌論文] SLEの疾患感受性遺伝子研究2013. (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 50 ページ: 517-524
• [学会発表] IRF2多型の全身性エリテマトーデス疾患感受性への寄与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾、古川宏、近藤裕也、伊藤聡、松本功、草生真規雄、天野浩文、須田昭子、長岡章平、瀬戸口京吾、永井立夫、廣畑俊成、島田浩太、杉井章二、岡本享、千葉実行、末松栄一、岡本明子、河野肇、髙崎芳成、橋本博史、住田孝之、當間重人、土屋尚之
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都）
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] 免疫グロブリン様受容体LILRA3の構造的・機能的欠失多型と全身性エリテマトーデスの関連研究. (2014)
  • 著者名/発表者名: 八谷有紀、川崎綾、古川宏、近藤裕也、伊藤聡、松本功、草生真規雄、天野浩文、須田昭子、長岡章平、瀬戸口京吾、永井立夫、廣畑俊成、島田浩太、杉井章二、岡本享、千葉実行、末松栄一、岡本明子、河野肇、髙崎芳成、橋本博史、住田孝之、當間重人、土屋尚之.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都）
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] TRIM21(Ro52)遺伝子多型と全身性エリテマトーデスの関連. (2014)
  • 著者名/発表者名: 日髙操希、川崎綾、近藤裕也、古川宏、伊藤聡、松本功、草生真規雄、天野浩文、須田昭子、長岡章平、瀬戸口京吾、永井立夫、廣畑俊成、髙崎芳成、橋本博史、當間重人、住田孝之、土屋尚之.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都）
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] ブシラミン誘発性蛋白尿とHLA-DRB1*08:02 との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古川宏、島田浩太、杉井章二、橋本篤、小宮明子、宮下賜一郎、右田清志、須田昭子、長岡章平、土屋尚之、當間重人. 第58回日本リウマチ学会、平成26年4月、東京.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都）
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] IRF2 機能的多型と全身性エリテマトーデスの関連. (2013)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾、古川宏、西田奈央、蕨栄治、近藤裕也、伊藤聡、松本功、草生真規雄、須田昭子、長岡章平、瀬戸口京吾、永井立夫、廣畑俊成、徳永勝士、高崎芳成、橋本博史、住田孝之、當間重人、土屋尚之
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] 関節リウマチに合併する間質性肺病変とヒト白血球抗原（HLA）以外の遺伝要因との関連. (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊岡理人、島田浩太、古川宏、西田奈央、川島実苗、岡笑美、杉井章二、橋本篤、高岡宏和、小宮明子、中村正、右田清志、須田昭子、長岡章平、土屋尚之、徳永勝士、當間重人
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] A replication study of GWAS-identified SNPs significantly associated with dengue shock syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tran ND, Naka I, Sa-Ngasang A, Anantapreecha S, Sawanpanyalert P, Tsuchiya N, Patarapotikul J, Ohashi J.
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] Association of functional polymorphisms in IRF2 with systemic lupus erythematosus (SLE) in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Nishida N, Warabi E, Kondo Y, Ito S, Matsumoto I, Kusaoi M, Suda A, Nagaoka S, Setoguchi K, Nagai T, Hirohata S, Tokunaga K, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tohma S, Tsuchiya N.
  • 学会等名: 2013 American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 20131026-20131030
• [学会発表] HLA-DRB1*08:02 is associated with bucillamine-induced proteinuria in Japanese rheumatoid arthritis patients: A case-control study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Miyashita T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 学会等名: 2013 American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 20131026-20131030
• [備考] 筑波大学医学医療系 分子遺伝疫学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/
• [備考] 自己免疫疾患のゲノム解析
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/research/category01/
• [備考] 研究業績
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/achievement/
• [備考] 土屋尚之
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/member/tsuchiya.php