CD26分子のヒト免疫系での機能解析と自己免疫疾患への臨床応用の基礎的研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390200
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50190210) ; 岩田 哲史 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (00396871)
• キーワード: CD26/DPPIV / 共刺激 / xeno-GVHD / ヒト化CD26抗体 / Granzyme B / 糖尿病 / Fas Ligand

研究概要

(1)ヒトT細胞が炎症のエフェクターとして働く病態モデルとして、xeno-GVHDモデルマウス(huPBL-NOGマウス)の系を用いた。このマウスに対し、ヒト化CD26抗体を投与することで、ヒトT細胞がマウス体内に生着していながら著明な生存期間の延長と体重減少の軽減が認められた。マウス体内でのヒトT細胞のCD26の発現を経時的に解析した結果、CD4^+およびCD8^+T細胞ともに移植初期にCD26の発現が移植前よりも顕著に増強していたのに対し、抗体を投与するとCD26陽性T細胞の生着が阻害された。さらに、CFSEでラベルしたヒトPBMCをマウスに移植して細胞分裂の解析を行った結果、抗CD26抗体の投与によりヒトCD8^+T細胞の細胞分裂が優先的に抑制されることが示された。また、in vitroにおいて、代表的な共刺激分子であるCD28共刺激と比較してCD26共刺激はヒトCD8^+T細胞に対し、細胞傷害における主要なエフェクター分子であるGranzyme Bの発現を顕著に亢進し、炎症性サイトカインであるTNF-α、IFN-γおよび可溶性Fas Ligandの産生を選択的に増強し、非常に強い細胞傷害活性を獲得させた。
(2)CD26/DPPIV分子はエフェクターT細胞だけでなく、細い血管の炎症部位にも発現している。血管の炎症は糖尿病における小及び大血管障害の鍵となるため、CD26/DPPIVの血管内皮細胞への直接的役割を検討した。TNF-αやIL-1のような炎症性サイトカインは小血管内皮細胞上のCD26発現を減少させ、遺伝的及び薬理的な手法によるCD26/DPPIVの発現抑制はin vivo及びin vitroにおける血管内皮細胞の成長を増強した。DPPIV酵素阻害剤は2型糖尿病の治療薬として広く用いられているが、我々の結果ではDPPIV酵素阻害剤は血管内皮の成長に重要な役割を果たし、糖尿病の血管障害による局所循環の回復に有用である可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of cancer stem cell markers in human malignant mesothelioma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ghani FI, Yamazaki H, Iwata S, Okamoto T, Aoe K, Okabe K, Mimura Y, Fujimoto N, Kishimoto T, Yamada T, Xu CW, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 404 ページ: 735-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of confluence-dependent expression of CD26 in colon cancer cell lines. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Havre PA, Urasaki Y, Ohnuma K, Morimoto C, Dang LH, Dang NH.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 11 ページ: 51-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase in autoimmune pathophysiology (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Adv Clin Chem. 巻: 53 ページ: 51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 60 ページ: 1246-1257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between glucocorticoid receptor and nutritional sensor mTOR in skeletal muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13 ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted therapy by monoclonal antibodies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Nippon Rinsho. 巻: 68 ページ: 1841-1847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aqueous extract of Carica papaya leaves exhibits anti-tumor activity and immunomodulatory effects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Dang NH, Kumagai E, Kondo A, Iwata S, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Ethnopharmacol. 巻: 127 ページ: 760-767
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal stimulation for CD70 induction on human monocyte-derived dendritic cells and the importance of CD70 in naive CD4(+) T-cell differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arimoto-Miyamoto K, Kadowaki N, Kitawaki T, Iwata S, Morimoto C, Uchiyama T.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 130 ページ: 137-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of dipeptidyl peptidase 4 regulates microvascular endothelial growth induced by inflammatory cytokines. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takasawa W, Ohnuma K, Hatano R, Endo Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 401 ページ: 7-12
  • 査読あり
• [図書] The role of CD26 in T-cell biology and T-cell malignancies. T-Cell Malignancies : Recent Developments and Novel Therapeutic Approaches. (2010)
  • 著者名/発表者名: Havre PA, Dang LH, Abe M, Urasaki Y, Ohnuma K, Morimoto C, Dang NH.
  • 総ページ数: 37-54
  • 出版者: Research Signpost
• [図書] T-Cell Malignancies : Recent Developments and Novel Therapeutic Approaches. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Morimoto C.
  • 総ページ数: 197-202
  • 出版者: Research Signpost
• [備考] 免疫病態分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.ip/cimmuno/