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2011 年度 実績報告書

CD26分子のヒト免疫系での機能解析と自己免疫疾患への臨床応用の基礎的研究

研究課題

研究課題/領域番号 22390200
研究機関東京大学

研究代表者

森本 幾夫  東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)

研究分担者 細野 治  東京大学, 医科学研究所, 講師 (50190210)
岩田 哲史  東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (00396871)
キーワードCD26 / 共刺激 / CD28 / CD8T細胞 / サイトカイン産生 / グランザイムB / 細胞障害作用
研究概要

CD26分子のCD4T細胞における意義はかなり詳細に検討されているが、CD26分子のCD8T細胞機能はあまり明らかにされていない。そこでCD8+T細胞におけるCD26分子のCD8+T細胞機能発現をCD28分子のそれと比較検討した。ヒトCD8+T細胞におけるCD26陽性サブセットを解析したところCD26high(CD28+)は84%がCD45RA-CCR7-(エフェクターメモリー),CD26int(CD28+)は81%がCD45RA+CCR7+(ナイーブ)'、CD26-CD28-は78%がCD45RA+CCR7、(エフェクター)であることが示された。またCD26-CD28+は多くがCD45RA-CCR7-(エフェクターメモリー)であったがFACS上のdotの分析から複数の細胞集団から構成されていることが予測された。さらにCD28共刺激と比してCD8T細胞においては、CD26共刺激による増殖反応は早期(2-3日)では有意に弱かったが、培養後期(4-5日)では同程度の増殖反応が認められた。
種々のサイトカイン産生に関してはCD28共刺激と比してCD26共刺激はTNF-αやIFN-γなどの産生は非常に強く誘導されたのに対して、IL-2やIL-5産生などはCD28と比して有意に弱かった。更にCD8T細胞の細胞障害活性の主たるエフェクター分子の一つであるグランザイムBの発現を解析すると、CD28共刺激と比してCD26共刺激においてCD26抗体の容量依存性にグランザイムBの発現が増強し、グランザイムB依存性にCD8T細胞は標的細胞の細胞障害作用が強いことが明らかになった。これらの研究結果から、CD26分子はCD8T細胞においてウィルスや腫瘍細胞への生体防御に重要な役割を果たしており、また自己免疫疾患や同種骨髄移植時のGVHDなどの病態にも重要な役割を果たしていることが強く示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CD8+CD26+T細胞のCD8T細胞サブセットでの意義、CD28共刺激とCD26共刺激によるCD8T細胞の増殖反応、サイトカイン産生、グランザイムBの発現などに関して、CD28及びCD26共刺激ではその機能発現が異なっていることが明らかにできた。

今後の研究の推進方策

当初はCD26抗体とcaveolin-1融合蛋白での免疫病の治療効果についての研究を行う予定であったが、実際の治療応用としてヒト化CD26抗体もすでに開発済みであり、またCD28共刺激ブロッカーとしてCTLA4Ig(アバタセプト)が関節リウマチ患者の治療としてすでに使用されているため、我々の確立したヒトT細胞がそのエフェクターT細胞として働くxeno-GVHDモデルマウスを用いてヒト化CD26抗体及びCTLA-4Igを使用してその効果や副作用発現予測などを行い、どちらの治療法が免疫病の治療としてよいかを検討することにした。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2014 2012 2011

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Characterization of cancer stem cell properties of CD24 and CD26-positive human malignant mesothelioma cells2014

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki H, Naito M, Ghani FI, Dang NH, Iwata S, Morimoto C
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 419 ページ: 529-36

    • DOI

      DOI:10.1016/j.bbrc.2012.02.054

  • [雑誌論文] CD26 overexpression is associated with prolonged survival and enhanced chemosensitivity in malignant pleural mesothelioma2012

    • 著者名/発表者名
      Aoe K, Amatya VJ, Fujimoto N, Ohnuma K, Hosono O, Hiraki A, Fujii M, Yamada T, Dang NH, Takeshima Y, Inai K, Kishimoto T, Morimoto C
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res

      巻: 18 ページ: 1447-1456

    • DOI

      DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-1990

  • [雑誌論文] Overexpression of CD26/DPPIV in mesothelioma tissue and mesothelioma cell lines2011

    • 著者名/発表者名
      Amatya VJ, Takeshima Y, Kushitani K, Yamada T, Morimoto C, Inai K
    • 雑誌名

      Oncol Rep

      巻: 26 ページ: 1369-1375

    • DOI

      DOI:10.3892/or.2011.1449

  • [雑誌論文] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice2011

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y
    • 雑誌名

      Diabetes.

      巻: 60 ページ: 1246-1257

    • DOI

      10.2337/db10-1338

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of cancer stem cell properties by CD9 in human B-acute lymphoblastic leukemia2011

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki H, Wilson Xu C, Naito M, Nishida H, Okamoto T, Ghani FI, Iwata S, Inukai T, Sugita K, Morimoto C
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 409 ページ: 14-21

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.04.098

    • 査読あり
  • [学会発表] The Current Status of Drug Development and the Role of Clinical Trial Centers in Japan2011

    • 著者名/発表者名
      Chikao Morimoto
    • 学会等名
      International Symposium for Clinical Trial
    • 発表場所
      Jeju, Korea(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-07
  • [図書] Advances in Clinical Chemistory2011

    • 著者名/発表者名
      Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C
    • 総ページ数
      51-84
    • 出版者
      Dipeptidyl peptidase in autoimmune pathophysiology

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公開日: 2013-06-26  

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