炎症制御蛋白による全身性自己免疫疾患の病態解析と新規治療への展開

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390201
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三森 経世 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10157589)
• 連携研究者: 藤井 隆夫 京都大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70255462) ; 臼井 隆 京都大学, 大学院・医学研究科, 非常勤講師 (90362483) ; 大村 浩一郎 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (40432372) ; 野島 崇樹 京都大学, 大学院・医学研究科, 非常勤講師 (30327514) ; 田中 真生 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (10332719)
• 研究協力者: 井口 美季子 京都大学, 大学院・医学研究科, 研究生 ; 村上 孝作 大阪赤十字病院, 医師
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: カルパイン / カルパスタチン / FRP / Th17 細胞 / Th17 細胞 / 自己抗体 / 関節リウマチ / 自己免疫疾患

研究概要

本研究は、以前に見出した関節リウマチ(RA)の自己抗体である抗カルパスタチン抗体と抗 FRP 抗体の対応抗原がいずれも関節炎抑制作用を示したことから、これらの自己抗体が RA の発症と増悪に関与する病原性自己抗体ではないかと考え、これら自己抗原および自己抗体の制御によって関節炎を治療できる可能性を追求した。カルパイン(カルシウム依存性中性プロテアーゼ)の特異的インヒビターであるカルパスタチンは線維芽細胞の IL-6 産生を抑制するだけでなく、T 細胞分化にも影響することが判明し、特に Th17 細胞分化・活性化を強く制御した。フォリスタチン関連蛋白(FRP)はヒトとマウスで炎症の制御に関して異なる働きを有する可能性が示唆されていたが、 CD14-TLR4 シグナルを介する作用により自然免疫系で炎症を惹起することが示された。これらの炎症制御蛋白の解析により関節炎病態の理解と新たな治療法開発の可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophils are essential as a source of IL-17 in the effector phase of arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama M, Ohmura K, Yukawa N, Terao C, Hashimoto M, Yoshifuji H, Kawabata D, Fujii T, Iwakura Y, Mimori T
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8(5) ページ: e62231
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0062231
  • 査読あり
• [雑誌論文] NEFA/nucleobindin-2 is a target autoantigen of the anti-Wa antibody and is associated with transfer RNA. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imura Y , Shirai Y , Nojima T, Nakashima R, Yamagata H, Miyachi K, Yoshifuji H, Kawabata D, Ohmura K, Usui T, Fujii T, Mimori T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 22(5) ページ: 685-94
  • DOI: DOI:10.1007/s10165-011-0582-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon induces CX3CL1 (fractalkine) and CCL5 (RANTES) production in human pulmonary vascular endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Fujii T, Hashimoto M, Yukawa N, Yoshifuji H, Ohmura K, Nakaizumi A, Mimori T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 170(1) ページ: 94-100
  • DOI: DOI:10.1111/j.1365-2249.2012.04638.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum BAFF and APRIL levels in patients with IgG4-related disease and their clinical significance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyama K, Kawabata D, Hosono Y, Kitagori K, Yukawa N, Yoshifuji H, Ohmura K, Fujii T, Mimori T
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 14(2) ページ: R86
  • DOI: DOI:10.1186/ar3810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follistatin-related protein/ follistatinlike 1 evokes an innate immune response via CD14 and toll- like receptor 4. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Tanaka M, Usui T, Kawabata D, Shiomi A, Iguchi-Hashimoto M, Shimizu M, Yukawa N, Yoshifuji H, Ohmura K, Fujii T, Mimori T
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586(4) ページ: 319-24
  • DOI: DOI:10.1016/j.febslet.2012.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of minimal domain of calpastatin suppresses IL-6 production and Th17 development via reduced NF-kB and increased STAT5 signals. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iguchi-Hashimoto M, Usui T, Yoshifuji H, Shimizu M, Kobayashi S, Ito Y, Murakami K, Shiomi A, Yukawa N, Kawabata D, Nojima T, Ohmura K, Fujii T, Mimori T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(10) ページ: e27020
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0027020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-U1 RNP antibodies in cerebrospinal fluid are associated with central neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus and mixed connective tissue disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Fujii T, Yokoyama T , Fujita Y , Imura Y , Yukawa N, Kawabata D, Nojima N, Ohmura K, Usui T, Mimori T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 62(12) ページ: 3730-40
  • DOI: DOI:10.1002/art.27700
  • 査読あり
• [雑誌論文] DIP2 disco-interacting protein 2 homolog A (Drosophilla) is a candidate receptor for follistatin-related protein/follistatin-like 1. Analysis of their binding with TGF-βsuperfamily proteins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Murakami K, Ozaki S, Imura Y, Tong XP, Watanabe T, Sawaki T, Kawanami T, Kawabata D, Fujii T, Usui T, Masaki Y, Fukushima T, Jin ZX, Umehara H, Mimori T
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 277(20) ページ: 4278-89
  • DOI: DOI:10.1111/j.1742-4658.2010.07816.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement drives Th17 cell differentiation and triggers autoimmune arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Hirota K, Yoshitomi H, Maeda S, Teradaira S, Akizuki S, Prieto-Martin P, Nomura T, Sakaguchi N, Kohl J, Heyman B, Takahashi M, Fujita T, Mimori T, Sakaguchi S
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 207(6) ページ: 1135-43
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20092301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant splicing of milk fat globule EGF factor 8 gene in human systemic lupus erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Fujimoto T, Nakamura S, Ohmura K, Mimori T, Matsuda F, Nagata S.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 40(6) ページ: 1778-85
  • DOI: DOI:10.1002/eji.200940096
  • 査読あり
• [学会発表] Follistatin-related protein(FRP/FSTL1) exacerbates the inflammatoryprocess of arthritis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Tanaka M, Usui T, Kawabata D, Shiomi A, Iguchi-Hashimoto M, Shimizu M,Yukawa N, Yoshifuji H, Ohmura K, Fujii T, Umehara H, Mimori T
  • 学会等名: European League Against Rheumatism (EULAR 2011)
  • 発表場所: London
  • 年月日: 20110528-28