STAT3の分子異常により発症するヒト骨粗鬆症の原因解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390205
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (10343154)
• キーワード: 骨粗鬆症 / 高IgE症候群 / STAT3 / ノックインマウス

研究概要

原発性免疫不全症は免疫系遺伝子の先天異常により発症する免疫不全症で、ヒトの遺伝子機能の生体内機能の解明や病態形成機構の解明に大きな貢献をしてきた。高IgE症候群はその1つで黄色ブドウ球菌による皮膚・肺の感染症、アトピー性皮膚炎、血清IgEの高値を呈する。最近、我々がその原因遺伝子を世界に先駆けて発見したが、STAT3遺伝子のドミナントネガティブ変異が原因で発症する高IgE症候群においては、骨と歯牙の異常(独特の顔貌、骨粗鬆症、病的骨折、乳歯の脱落遅延、)の病態形成機構を明らかにするために、STAT3のドミナントネガティブ変異体を発現するコンディショナルノックインマウスを樹立した。STAT3の機能異常はLIFのシグナル伝達を障害して相同組換えをしたES細胞の生存・増殖に悪影響を及ぼす可能性があるため、野生型STAT3のcDNAをネオマイシン耐性遺伝子と共にloxP配列ではさみ、その下流にΔV463のSTAT3-DN変異を配置した。サザンブロッティングでhomologous recombinationしたクローンを選択し、8細胞凝集法でキメラマウスを作製し、高キメリズムのものを選択しC57BL/6マウスと交配、germline transmissionを確認した。このマウスと卵細胞特異的にCreを発現したマウス(ZP3-Creマウス)の雌とを交配し、全身にSTAT3-DNを発現するマウスを作製した。これまでの結果で、STAT3-DNを片アレルに発現するマウスでは血清IgEレベルが100倍以上に上昇し、IL-17の産生も低下することが明らかになっている。今後このマウスを用いて、その生体内における骨芽細胞と破骨細胞の機能を明らかにすることのより、高IgE症候群の骨と歯牙の異常を病態形成機構を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S, Agematsu K, Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Nonoyama S, Karasuy ama H, Minegishi Y.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 ページ: 235-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] サイトカインのシグナル伝達異常と遺伝性疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 54 ページ: 682-686
• [雑誌論文] サイトカインのシグナル伝達異常により発症する免疫不全症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 234 ページ: 518-522
• [雑誌論文] Selective ablation of basophils in mice reveals their nonredundant role in acquired immunity against ticks. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishiwata K, Koseki H, Ishikura T, Ugajin T, O hnuma N, Obata K, Ishikawa R, Yoshikawa S, Mukai K, Kawano Y, Minegishi Y, Yokozeki H, Watanabe N, Karasuya
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 120 ページ: 2867-2875
  • 査読あり
• [雑誌論文] An atopic dermatitis like skin disease with hyper-IgE-emia develops in mice carrying a spontaneous recessive point mutation in the Traf3ip2(Act1/CIKS)gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Y, Kikkawa Y, Takada T, Matsuoka K, Seki Y, Yoshida H, Minegishi Y, Karasuyama H, YonekawaH.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 185 ページ: 2340-2349
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG-mediated systemic anaphylaxis to protein antigen can be induced eve under conditions oflimited amounts of antibody and antigen. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa R, Tsujimura Y, Obata K, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 402 ページ: 742-746
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特異な皮膚症状を呈し、遺伝子検索にて生後7カ月で診断した1型高IgE症候群の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯島茂子、渡邉真也、本山景一、後藤昌英、泉維昌、峯岸克行
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 2203-2211
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高IgE症候群の最近の進歩 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田英俊、峯岸克行
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会誌 巻: 33 ページ: 15-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3の遺伝子異常により発症する免疫不全症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 29 ページ: 230-233
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Defects in Hyper IgE Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: First international conference on primary immunodeficiency diseases
  • 発表場所: New Delhi, India
  • 年月日: 2011-03-06
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫不全症高IgE症候群の病因と病態の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: LO皮膚科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-27
• [学会発表] マウスモデルを利用した高IgE症候群の病態解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 日本アレルギー学会ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫不全症高IgE症候群の病因と病態の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 和歌山県立医大特別講義
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] 遺伝子性アトピーを呈する免疫不全症 高IgE症候群の病因と病態の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第25回九州血液免疫研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] Hyper-lgE Syndrome and STAT3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: European Society for Immunodeficiency
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] ヒトの遺伝子性シグナル遺伝子変異とその病態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2010-06-20