癌幹細胞を標的治療する増殖制御型アデノウイルス開発による革新的な小児癌治療の確立

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 小戝 健一郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90258418)
• 研究分担者: 三井 薫 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (40324975) ; 入江 理恵 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (90381178)
• 連携研究者: 近藤 亨 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (30270573)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 小児腫瘍 / 遺伝子治療 / がん幹細胞 / アデノウイルスベクター / 増殖型ウイルス

研究概要

小児の癌は成人と比べ生物学的・臨床的な特性も異なり難治であるため治療法開発で主標的疾患とはされにくい。さらに小児癌への遺伝子治療法の開発の研究もほとんど無い。よって本研究は「小児の癌への革新的治療法の開発」を最終目的とし、「癌幹細胞を標的治療するm-CRAベクター」という革新的治療法の開発の研究を行い以下の成果を上げた
1.軟部肉腫、グリオブラストーマ、肝芽腫などで、マーカー膜蛋白質やsphere法による小児癌の癌幹細胞の分離法の確立ができた。
2. 我々が開発したm-CRAベクターが、小児癌の癌幹細胞に有効な治療効果を示すことを、1で確立した培養細胞実験にて実証できた。

研究成果

• [雑誌論文] Alterations of Gene Expression and Glutamate Clearance in Astrocytes Derived from an MeCP2-null Mouse Model of Rett Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe Y, Takahashi T, Mitsumasu C, Kosai K, MD, Tanaka E, Matsuishi T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(4) ページ: e35354
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0035354.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FAD-dependent lysine-specific demethylase-1 regulates cellular energy expenditure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino S, Sakamoto A, Nagaoka K, Anan K, Wang Y, Mimasu S, Umehara T, Yokoyama S, Kosai K, and Nakao M
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 27;3 ページ: 758
  • DOI: DOI:10.1038/ncomms1755 (Open journal)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting CD9 produces stimulus-independent antiangiogenic effects predominantly in activated endothelial cells during angiogenesis: A novel antiangiogenic therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamisasanuki T, Wang Y, Tokushige S, Terasaki H, Khai NC, Wang Y, Sakamoto T, Kosai K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 16;413(1) ページ: 128-35
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2011.08.068.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of an altered E1B promoter on the specificity and potency of triple-regulated conditionally replicating adenoviruses (CRA) Implications for the generation of ideal m-CRAs. (2011)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Y, Wang Y, Nagano S, Kamizono J, Ikeda M, Komiya S, Kosai K
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 18(10) ページ: 724-33
  • DOI: DOI:10.1038/cgt.2011.44.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant soluble form of HB-EGF protein therapy drastically inhibits Fas-mediated fulminant hepatic failure: Implications in clinical application (2011)
  • 著者名/発表者名: Khai NC, Sakamoto K, Takamatsu H, Matsufuji H, Kosai K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 594-596
  • DOI: DOI:10.1111/j.1872-034X.2011.00805.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effects of vitamin A on experimental cholestatic rats with hepatic fibrosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami KI, Kaji T, Shimono R, Hyashida Y, Matsufuji H, Tsuyama S, Maezono R, Kosai K, Takamatsu H.
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 巻: 27(8) ページ: 863-70
  • DOI: DOI:10.1007/s00383-011-2853-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural Development of Methyl-CpG-Binding Protein 2 Null Embryonic Stem Cells: A System for Studying Rett Syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okabe Y, Kusanaga A, Takahashi T, Mitsumasu C, Murai Y, Tanaka E, Higashi H, Matsuishi T, Kosai K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1360(11) ページ: 17-27
  • DOI: DOI:10.1016/j.brainres.2010.08.090.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Fas Gene Therapy Prevents Doxorubicin-induced Acute Cardiotoxicity through Mechanisms Independent of Apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyata S, Takemura G, Kosai K, Takahashi T, Esaki M, Li L, Kanamori H, Maruyama R, Goto K, Tsujimoto A, Takeyama T, Kawaguchi T, Ohno T, Nishigaki K, Fujiwara T, Fujiwara H, Minatoguchi S
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 176(2) ページ: 687-98
  • DOI: DOI:10.2353/ajpath.2010.090222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leptin gene therapy in the fight against diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Asakawa A, Inui A, Kosai K
  • 雑誌名: Leptin gene therapy in the fight against diabetes 巻: 10(10) ページ: 1405-14
  • DOI: DOI:10.1517/14712598.2010.512286
  • 査読あり
• [学会発表] Development of conditionally replicating adenovirus specifically targeting and/or efficiently treating cancer stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kosai
  • 学会等名: (国内、口演[English])第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Survivin-Responsive Conditionally Replicating Adenovirus Efficiently Treats Rhabdomyosarcoma-Initiating Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyonori Tanoue, Yuqing Wang, Takao Setoguchi, Setsuro Komiya, Shoji Natusgoe, Ken-ichiro Kosai.
  • 学会等名: 国内、口演[Japanese])第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] ヒトES/iPS細胞での再生医療の課題を克服する独自のアデノウイルスベクターと発現技術の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小戝健一郎、三井薫、王宇清、高橋知之
  • 学会等名: (国内・パネルディスカッション)第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120612-14
• [学会発表] 独自開発の増殖型アデノウイルスベクターで癌幹細胞は効果的に治療できる (2012)
  • 著者名/発表者名: 田上聖徳、王宇清、池田美奈子、三井薫、瀬戸口啓夫、小宮節郎、夏越祥次、小戝健一郎
  • 学会等名: (国内・ポスター)第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120612-14
• [学会発表] 増殖型アデノウイルスベクターを用いた安全なヒトES/iPS細胞治療の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三井薫、井手佳菜子、高山明子、小戝健一郎
  • 学会等名: (国内・口演)第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120612-14
• [学会発表] 癌の遺伝子異常を標的とした診断と治療の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小戝健一郎
  • 学会等名: (国内・特別講演)第175回日本医学放射線学会九州地方会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20120609-10
• [学会発表] Efficient treatment of Rhabdomyosarcoma-initiating cells by Survivin-responsive conditionally replicating adenovirus : Promising m-CRA strategy for treating cancer stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanoue K, Wang Y, Ikeda M, Mitsui K, Setoguchi T, Komiya S, Natsugoe S, Kosai K.
  • 学会等名: (国際・ポスター)The American Society of Gene Therapy's 15h Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20120516-19
• [学会発表] HB-EGF/HGF HEPATIC GENE THERAPY FOR BILE DUCT LIGATED CHOLESTATIC LIVER INJURY IN MICE: THEIR DIFFERENT AND/OR SYNERGIC THERAPEUTIC EFFECTS (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Khai NC, Wang Y, Maezono R, Tanoue K, Matsufuji H, Hideo T, Kosai K
  • 学会等名: (国内・口演)第17回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110715-17
• [学会発表] ASSESSMENT OF AN ALTERED E1B PROMOTER ON THE SPECIFICITY AND POTENCY OF TRIPLE-REGULATED CONDITIONALLY REPLICATING ADENOVIRUSES (CRA): A NEW INSIGHT TO GENERATE IDEAL m-CRAS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kosai K, Horikawa Y, Wang Y, Nagano S, Kamizono J, Ikeda M, Komiya S
  • 学会等名: (国内・口演)第17回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110715-17
• [学会発表] HB-EGF/HGF Hepatic Gene Therapy Effectively Inhibits Bile Duct Ligated Cholestatic Liver Injury In Mice InTheir Different Therapeutic Modes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kosai K, Sakamoto K, Khai NC, Wang Y, Maezono R, Tanoue K, Hideo T, Matsufuji H
  • 学会等名: The American Society of Gene Therapy's 14h Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 20110515-22
• [学会発表] RTT モデルES細胞由来神経細胞の電気生理学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡部恭典、久佐賀晃、高橋知之、光益千秋、村井恵良、東英穂、松下豊次郎、小戝健一郎、田中永一郎
  • 学会等名: (国内・シンポジウム)第88回日本生理学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110328-30
• [学会発表] MeCP2遺伝子欠損ES細胞のin vitro 文化誘導法によるRett症候群/神経発生の研究システム (2011)
  • 著者名/発表者名: 小戝健一郎、岡部共典、久佐賀晃、高橋知之、光益千秋、村井恵良、田中永一郎、松石豊次郎
  • 学会等名: (国内・口演)第10回日本再生医療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110301-02
• [学会発表] 胆道閉塞性肝疾患へのHB-EGF生体内再生医療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂本浩一、Ngin Cin Khai、王宇清、前薗理恵、高松英夫、松藤凡、小戝健一郎
  • 学会等名: (国内・口演)第10回日本再生医療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110301-02
• [学会発表] 膜蛋白CD9の標的治療はGeneralに作用する新規血管新生阻害剤となる (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺崎寛人、上笹貫太郎、徳重沙織、Ngin Cin Khai、Wang Yuqing、坂本泰二、小戝健一郎
  • 学会等名: (国内・口演)第10回日本再生医療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110301-02
• [学会発表] Improved survivin-responsive m-CRA for efficient and safer cancer therapy: A new rule of E1B promoter replacement. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiharu Horikawa, Ken-ichiro Kosai
  • 学会等名: 国内・ポスター発表)第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] 膜蛋白CD9標的RNAiはGeneralに作用する新たな血管新生阻害剤となる (2010)
  • 著者名/発表者名: 上笹貫太郎、徳重沙織、坂本泰二、小戝健一郎
  • 学会等名: (国内・ポスター発表)第114回日本眼科学会総会
  • 年月日: 20100415-18
• [備考]
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/anatomy2/
• [産業財産権] 癌幹細胞を標的とするウイルスベクター (2012)
  • 発明者名: 小戝健一郎、王宇清
  • 権利者名: 鹿児島大学
  • 産業財産権番号: 特許PCT/JP2012/002031
  • 出願年月日: 2012-03-23
  • 外国
• [産業財産権] サービビン(Survivin)プロモーターを含む増殖型ベクターを有効成分とする医薬 (2012)
  • 発明者名: 小戝健一郎、神囿純一
  • 権利者名: 小戝健一郎
  • 産業財産権番号: 特許US 8,142,770 B2
  • 取得年月日: 2012-03-27
  • 外国