研究課題
常染色体優性夜間前頭葉てんかん家系から同定された、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体のα4サブユニットをコードするCHRNA4遺伝子のS284L変異に相同する、ラットChrna4遺伝子のS286L変異遺伝子を導入した、トランスジェニックラットを作出した。このトランスジェニックラットはラットChrna4遺伝子の発現調整(プロモーター)領域イントロンをも同時に導入していることから、構造的妥当性は確保されている。このダブルトランスジェニックラットは、常染色体優性夜間前頭葉てんかん患者の主要発作、episodic nocturnal Wandering,nocturnal paroxysmal dystonia,paroxysmal arousalsを獲得し、同時に脳波によるictalおよびinterictal dischargeの獲得をも確認したことから,常染色体優性夜間前頭葉てんかんモデルとしての表現的妥当性も確定した。また、S284Lを有する常染色体優性夜間前頭葉てんかん患者は抗てんかん薬カルバマゼピン耐性であるが、ゾニサミドによって発作は抑制されるが、本ダブルトランスジェニックラットも同様にゾニサミドによって発作抑制が観察され、予測的妥当性も確定された。今後、責任遺伝子がepileptogenesisに関与しているのか、ictogenesisに関与しているのかを確定するために、導入遺伝子を外来薬物で調整できるダブルトランスジェニックラットの作出・系統維持し、分子生物学的研究を行う予定である。特に、既存抗てんかん薬が発作抑制効果だけではなく、発症予防効果も有しているか否かを検討すると同時に、責任遺伝子の機能制御による発症予防と完全寛解への達成の確認が最重要課題と考える。
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