統合失調症の中間表現型のゲノムワイド関連解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390225
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 橋本 亮太 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 准教授 (10370983)
• 研究分担者: 安田 由華 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (20448062) ; 山森 英長 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (90570250) ; 岩瀬 真生 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60362711) ; 数井 裕光 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30346217)
• キーワード: 統合失調症 / 中間表現型 / ゲノム / 認知機能 / 脳画像 / 神経生理機能

研究概要

統合失調症は家族集積性が高く、遺伝要因と環境要因の両方によって発症すると考えられている。遺伝要因は、統合失調症の発症リスクに小さな影響をもたらす多数の遺伝子によると考えられており決定的な遺伝子は未だ見つかっていない。そこで統合失調症のリスク遺伝子は、その発症リスクを直接的に高めるのではなく、統合失調症にて認められる特徴的な神経生物学的な障害である中間表現型を規定し、その結果、統合失調症の発症リスクを高めるという新しい概念が提唱された。中間表現型は、遺伝性があり量的に測定可能で長期にわたり安定した形質で、認知機能、脳画像、神経生理学的所見などが知られている。応募者は、この中間表現型を用いて統合失調症のリスク遺伝子を見出し、創薬の基盤となる病態を解明することを目的とする。
本年度は、いくつかの遺伝子と中間表現型との関連を検討し、関連のある遺伝子を見出した。その上に、統合失調症の中間表現型として知られている高次認知機能(言語性記憶、視覚性記憶、作業記憶、遂行機能、注意・集中力、語流暢性、表情認知機能、知能)、性格傾向(TCI : Temparament and Character Inventory、自閉症スペクトラム指数、分裂病型人格障害評価尺度)、脳画像(3次元脳構造画像、拡散テンソル画像、機能的MRI:fMRI)、神経生理学的所見(プレパルス抑制、馴化、近赤外分光法にて測定する前頭葉課題の前頭葉血流の変化、脳波)をすでに測定した統合失調症患者170名と健常者287名のゲノムDNAサンプルを用いてマイクロアレイチップ(GeneChip Genome-Wide Human SNP array 6.0)にてSNP (single nucleotide polymorphism)やCNV (Copy number variation)のジェノタイピングを行った。
統合失調症の認知機能障害に関連する遺伝子に関する予備的な解析においては、ゲノムワイドの有意性であるp<5x10^<-8>の遺伝子は見つからなかったがそれに準ずるp=6x10^<-7>の遺伝子を見出した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

集めたサンプルについて、予定していたジェノタイピングを予定よりも早くすべて終了した。また、予備的な解析を進めており、興味深い結果が出てきているため、当初の計画以上に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は、多数ある中間表現型について、全ゲノムにおける解析を行い、どのような遺伝子が関連しているかを同定する。予定以上の達成をしており、特に問題はない。

研究成果

• [雑誌論文] Discrimination of schizophrenic females from healthy women using multiple structural brain measures obtained with voxel-based morphometry (2012)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional genetic variation at the NEGN gene and schizophrenia : evidence from a gene-based case-control study and gene expression analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part B : Neuropsychiatric Genetics 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the VAV3 as candidate gene for schizophrenia : evidences from voxel based morphometry and mutation screening (2012)
  • 著者名/発表者名: Aleksic B., Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A promoter variant in the Chitinase 3-Like 1 gene is associated with serum YKL-40 level and personality trait (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamori H, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A two-stage case-control association study between the tryptophan hydroxylase 2(TPH2) gene and schizophrenia in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Personality traits and schizophrenia : evidence from a case-control study and meta-analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of Prepulse Inhibition to Temperament and Character in Healthy Japanese subjects (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 72(2) ページ: 187-193
  • DOI: doi:10.1016/j.neures.2011.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the Genome Wide Supported NRGN Gene on Anterior Cingulate Morphology in Schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(1) ページ: e29780
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0029780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variants of the RELA gene are associated with schizophrenia and their startle responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Takahashi H, Iwase M, Okochi T, Kazui H, Saitoh O, Tatsumi M, Iwata N, Ozaki N, Kamijima K, Kunugi H, Takeda M
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 36(9) ページ: 1921-1931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysbindin-1 and NRG-1 gene expression in immortalized lymphocytes from patients with schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamori H, Hashimoto R, Verrall L, Yasuda Y, Ohi K, Fukumoto M, Umeda-Yano S, Ito A, Takeda M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56(7) ページ: 478-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact on schizotypal personality trait of a genome-wide supported psychosis variant of the ZNF804A gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Hashimoto R, Ohi K , Fukumoto M, Umeda-Yano S, Yamamori H, Okochi T, Iwase M, Kazui H, Iwata N, Takeda M
  • 雑誌名: Neurosci let 巻: 495 ページ: 216-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] PACAP is Implicated in the Stress Axes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Shintani N, Tanida M, Hayata A, Hashimoto R, Baba A
  • 雑誌名: Curr Pharm Des, review 巻: 17(10) ページ: 985-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The SIGMAR1 gene is associated with a risk of schizophrenia and activation of the prefrontal cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Umeda-Yano S, Kamino K, Ikezawa K, Azechi M, Iwase M, Kazui H, Kasai K, Takeda M
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 35 ページ: 1309-1315
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AKT1 gene is associated with attention and brain morphology in schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: World J Biol Psychiatry 巻: e-pub
  • DOI: DOI:10.3109/15622975.2011.591826
  • 査読あり
• [雑誌論文] A polymorphism of the ABCA1 gene confers susceptibility to schizophrenia and related brain changes (2011)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 35(8) ページ: 1877-1883
  • DOI: doi:10.1016/j.pnpbp.2011.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] The KCNH2 gene is associated with neurocognition and the risk of schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: World J Biol Psychiatry. 巻: e-pub
  • DOI: DOI:10.3109/15622975.2011.604350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased alpha event-related synchronization in the left posterior temporal cortex in schizophrenia : A magnetoencephalography-beamformer study (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikezawa K, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 71(3) ページ: 235-43
  • DOI: doi:10.1016/j.neures.2011.07.1819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression analysis in lymphoblasts derived from patients with autism spectrum disorder (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Molecular Autism 巻: 2(1) ページ: 9
  • DOI: doi:10.1186/2040-2392-2-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] No association between the PCM1 gene and schizophrenia : a multi-center case-control study and a meta-analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 129 ページ: 80-84
  • DOI: doi:10.1016/j.schres.2011.03.024
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症の候補遺伝子の精神生物学 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 石川(招待講演)
  • 年月日: 20110926-20110928
• [学会発表] ヒト脳表現型と分子を結ぶ新しいアプローチ:ヒト脳表現型コンソーシアム (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 石川(招待講演)
  • 年月日: 20110926-20110928
• [学会発表] The KCNH2 gene is associated with neurocognition and the risk of schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Kamino K, Morihara T, Iwase M, Kazui H, Takeda M
  • 学会等名: 2nd Congress of AsCNP
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20110923-24
• [学会発表] Variants of the RELA gene are associated with schizophrenia and their startle responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Takahashi H, Iwase M, Okochi T, Kazui H, Saitoh O, Tatsumi M, Iwata N, OzakiN, Kamijima K, Kunugi H, Takeda M
  • 学会等名: 19th World Congress of Psychiatric Genetics
  • 発表場所: Washington D.C., U.S.A.
  • 年月日: 20110910-14
• [学会発表] Dysbindin : Possible target molecule for antipsychotic development (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R
  • 学会等名: 10th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Prague, Czech Republic(invited speaker)
  • 年月日: 20110529-20110602
• [学会発表] 統合失調症の中間表現型研究の最前線-The front line of intermediate pheno type study in schizophrenia- (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R
  • 学会等名: 第33回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 20110521-20110522
• [図書] 中間表現型、精神医学キーワード事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本亮太、武田雅俊
  • 総ページ数: 594-596
  • 出版者: 中山書店
• [備考]
  • URL: http://www.sp-web.sakura.ne.jp/lab/index.html